虚血ストレスによる炎症誘導機構の解明とその制御

2019 年度 実績報告書

• 研究領域: 予防を科学する炎症細胞社会学
• 研究課題/領域番号: 18H05022
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 渋谷 彰 筑波大学, 生存ダイナミクス研究センター, 教授 (80216027)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 脳梗塞 / CD300a / 死細胞 / 炎症 / DAMPs / 貪食

研究実績の概要

脳梗塞では、発症１～３時間でアストロサイトの細胞死と、これに伴う炎症細胞の浸潤を認め、発症６時間を越えると神経細胞の死が始まる。すなわち、脳虚血の開始時の病態は可逆的（未病）であるが、アストロサイトの細胞死と炎症反応が継続すると、神経細胞死が誘導され、神経障害の不可逆化が成立する。これらのイベントカスケードの中で、死細胞に由来するDAMPsが誘導する炎症反応が、カスケードを再増幅させ、神経障害の不可逆化を一層増強していることが推察される。しかし、この神経障害に至る一連の分子機構は充分に解明されていない。
本研究において、応募者らは、アポトーシス細胞の細胞膜上に表出するphosphatidylserein (PS) の受容体である抑制性免疫受容体CD300aが、マクロファージによる死細胞の貪食を抑制することを見出した。これは、CD300aの細胞内領域のITIMがリン酸化し、SHP-1をリクルートして、貪食促進シグナルを抑制することによるものであることを明らかにした。また、CD300a遺伝子欠損マクロファージは、死細胞をより多く貪食することをin vitroで確認した。さらにCD300a遺伝子欠損マウスの脳虚血モデルにおいて、神経障害が著明に軽度であることを見出した。これは、虚血ストレスにより誘導される死細胞を貪食することによって、DAMPsが減少し、その結果、炎症病態の軽減と遷延化の抑制によるものであることを明らかにした。さらに、CD300aに対する中和抗体が、脳虚血モデルにおいて神経障害を著明に軽減することを明らかにした。
以上の結果は、D300aが炎症の遷延化を阻止し、神経障害を可逆的に回復させ、その不可逆化を予防できる有力な標的因子であることを示したものであり、脳虚血疾患の予防と治療法の開発基盤となりうる。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A mathematical model for dynamics of soluble form of DNAM-1 as a biomarker for graft-versus-host disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Goshima Y, Nakaoka S, Ohashi K, Sakamaki H, Shibuya K, Shibuya A
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15(2) ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0228508. eCollection 2020.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor-derived soluble CD155 inhibits DNAM-1-mediated antitumor activity of natural killer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okumura G, Iguchi-Manaka A,Murata R,Yamashita-Kanemaru Y, Shibuya A, Shibuya K
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 217(4) ページ: -
  • DOI: 10.1084/jem.20191290.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allergin-1 immunoreceptor suppresses house dust mite-induced allergic airway inflammation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miki H, Tahara-Hanaoka S, Almeida MS, Hitomi K, Shibagaki S, Kanemaru K, Lin YH, Iwata K, Miyake S, Shibayama S, Sumida T, Shibuya K, Shibuya A
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 204(4) ページ: 753-762
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900180. Epub 2020 Jan 3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective suppression of oral allergen-induced anaphylaxis by Allergin-1 on basophils in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Lin YH, Tahara-Hanaoka S, Nagai K, Yoshikawa S, Kubo M, Shibayama S, Karasuyama H, Shibuya A.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32(3) ページ: 213-219
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz075.
  • 査読あり
• [雑誌論文] High expression of soluble CD155 in estrogen receptor-negative breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: 4.Iguchi-Manaka A, Okumura G, Ichioka E, Kiyomatsu H, Ikeda T, Bando H, Shibuya A, Shibuya K.
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 27(1) ページ: 92-99
  • DOI: 10.1007/s12282-019-00999-8. Epub 2019 Aug 1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type 1 innate lymphoid cells protect mice from acute liver injury via interferon-g secretion for upregulating Bcl-xL expression in hepatocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Nabekura T, Riggan L, Hildreth AD, O'Sullivan TE, Shibuya A
  • 雑誌名: Immunity 巻: 52(1) ページ: 96-108
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2019.11.004. Epub 2019 Dec 3.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cutting Edge:Involvement of the immunoreceptor CD300c2 on alveolar macrophages in bleomycin-induced lung fibrosis.Journal of Immunology (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Y, Ohtsuka S, Nakahashi-Oda C, Shibuya A.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 203(12) ページ: 3107-3111
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900890. Epub 2019 Nov 22.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clec10a regulates mite-induced dermatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru K, Noguchi E, Tahara-Hanaoka S, Mizuno S, Tateno H, Denda-Nagai K, Irimura T, Matsuda H, Sugiyama F, Takahashi S, Shibuya K, Shibuya A
  • 雑誌名: Science Immunology, 巻: 4(42) ページ: 6908
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.aax6908.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and function of DNAM-1 on human B-lineage cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagayama-Hasegawa Y., Honda S, Shibuya A., Shibuya K.
  • 雑誌名: Clinical Cytometry 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/cyto.b.21859. Online ahead of print.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autonomous regulation of immunoglobulin E-mediated mast cell degranulation and immediate hypersensitivity reaction by an inhibitory receptor CD300a. (2019)
  • 著者名/発表者名: Noval Rivas M, Wakita D, Franklin MK, Carvalho TT, Abolhesn A, Gomez AC, Fishbein MC, Chen S, Lehman TJ, Sato K, Shibuya A, Fasano A, Kiyono H, Abe M, Tatsumoto N, Yamashita M, Crother TR, Shimada K, Arditi M
  • 雑誌名: Immunity 巻: 51(3) ページ: 508-521
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2019.05.021. Epub 2019 Aug 27.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Autonomous regulation of immunoglobulin E-mediated mast cell degranulation and immediate hypersensitivity reaction by an inhibitory receptor (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Nakahashi-Oda C, Okayama Y, Shibuya A.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immun 巻: 144(1) ページ: 323-327
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.03.005
  • 査読あり
• [学会発表] 粘膜免疫を基盤とした予防・治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰
  • 学会等名: 第6回総合アレルギー講習会
  • 招待講演
• [学会発表] Protective role of type 1 innate lymphoid cells acute liver injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Nabekura,Shibuya A.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Clec 10a regulated mite-induced dermatitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru K., Tahara-Hanaoka S., Denda-Nagai K., Irimura T., Takahashi S., Shibuya K., Shibuya A.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] DNAM-1 limits suppresses Foxp3 stability of regulatory T cells in a TIGIT dependent manner. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Yamashita-Kanemaru Y, Abe F, Nakamura Y, Murata R, Ito M, Shibuya A, Shibuya K.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Involvement of CD96 in imiquimod (IMQ)-induced psoriasis through upregulastion of IL-17 production by γδT cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oh-oka K, Shibuya A, Shibuya K.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Tumor-derived soluble CD155 inhibits DNAM-1-mediated antitumor activity of natural killer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okumura G, Iguchi-Manaka A, Murata R, Yamashita-Kanemaru Y, Shibuya A, Shibuya K.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] 抑制性免疫受容体によるアレルギー炎症応答の制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰
  • 学会等名: 日本生化学会大会
  • 招待講演