自然免疫受容体を介した腸管免疫の制御と全身免疫への影響の解析

2018 年度 実績報告書

• 研究領域: 予防を科学する炎症細胞社会学
• 研究課題/領域番号: 18H05045
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 岩倉 洋一郎 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (10089120)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: C型レクチン

研究実績の概要

βグルカンの受容体であるDectin-1を阻害すると、腸管の乳酸菌（L. murinus）が増殖し、制御性T細胞（Treg）の分化が誘導されるため、腸炎が抑制されることを見出した（Tang et al., Cell Host Microbe, 2015; 特許6372890; US9738731）。今年度は種々のC型レクチン欠損マウスを用いて大腸ポリプの発症を検討し、大きな影響がでることを見出した。C型レクチンは腫瘍細胞では発現しておらず、C型レクチンの作用はこれを発現するミエロイド細胞と免疫担当細胞、腫瘍細胞、および腸内細菌の複雑な相互作用の結果であると考えられた。
腸管の樹状細胞上のDECTIN-1が活性化されるとIL-17Fが誘導され、IL-17Fは単球を刺激することにより抗菌ペプチドを産生し、その結果、腸内L. murinusやClostridium XIVa菌の増殖を抑制した（Kamiyaら, Mucosal Immunol., 2018）。これらの菌は腸管Treg分化と増殖を促進し、大腸炎を抑制した（Tangら, Nat. Immunol., 2018）。この結果、IL-17Fを阻害することにより、潰瘍性大腸炎を治療できる可能性を示した（特許出願）。
さらに、我々はマウスImiquimod誘導乾癬モデルにおいて、皮膚ランゲルハンス細胞上のTLRとC型レクチンによりIL-36aが誘導され、これが樹状細胞からIL-1およびIL-23を誘導し、さらにこれらのサイトカインがgdT細胞、Th17細胞分化を誘導することにより、これらの細胞が分泌するIL-17A, Fが乾癬様皮膚炎を増悪化させることを明らかにした（Hashiguchiら, J. Immunol., 2018）。この結果、炎症、発がんの様々な局面で細胞間相互作用が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上記の様に、C型レクチンと下流で誘導されるサイトカインの遺伝子改変マウスを解析することにより、３報の英文原著論文と１報の英文総説を発表する事ができた。特にDectin-1下流でIL-17Fが腸管免疫と腸内細菌への影響においてIL-17Aとは異なる機能を持つことを明らかにすることができたが、これはIL-17Aが主に免疫担当細胞で発現しており炎症時に発現誘導されるのに対し、IL-17Fは腸管で恒常的に発現していること、IL-17Aは腸管上皮の恒常性維持に重要であるのにIL-17Fはそうではないことなどによる(Tangら, Nat. Immunol., 2018)。この結果、抗IL-17Aが潰瘍性大腸炎のモデルを治療できないのに対し、抗IL-17Fは有効であることを示した。これらの知見は、炎症性腸疾患に対する新たな治療法を提供するものである（特許申請済み、2018年）。さらに、腫瘍形成におけるC型レクチンの解析においても、いくつかのC型レクチン欠損マウスにおいて、ApcMinマウスやAOC-DSS大腸ポリプモデルにおいて差が認められることを見出した。この結果は、大腸ポリプの形成において、C型レクチンを発現するミエロイド系細胞と免疫担当細胞、腫瘍細胞、および腸内細菌の複雑な相互作用があることを示唆するものである。
一方、マウスImiquimod誘導乾癬モデルでは、皮膚常在ランゲルハンス細胞上のTLRとC型レクチンシグナルにより誘導されるIL-36αが、Th17細胞関連サイトカインとケモカインの発現を増強させることにより皮膚炎を増悪化させることを明らかにした（Hashiguchiら, J. Immunol 2018）。この結果は、IL-36aが乾癬の新たな治療標的として有望であることを示すものである。このように、現在まで解析は順調に進展しており、研究計画は順調に進行している。

今後の研究の推進方策

昨年度に引き続き、今年度も以下の項目について解析を進め、病態形成における細胞間相互作用の実態、メカニズムを明らかにし、創薬への手がかりを得る。
１．Dectin-1欠損マウスにおけるOVA誘導気道過敏症やコラーゲン誘導関節炎抑制機構：腸管で分化したTh17細胞が関節炎や実験的自己免疫性脳脊髄炎の発症に重要な役割を果たしていることが報告されているが、腸管で誘導されたTregが他の臓器の炎症や発がんにどのような影響を及ぼすのかはまだ解っていない。本年度では腸管常在細菌により分化・誘導されたiTregの他臓器への影響を解析する。腸管微生物により腸管で誘導されるiTreg（Rorγt+Helios-Foxp3+）が他臓器に移行するのか、するとすればどのようなメカニズムで移行するのか、この細胞に焦点を当てた解析を行う。
２．L. murinusによる腸管免疫制御機構：腸管で増殖したL. murinusは、菌体自身がTreg誘導能を持つが、その分子実体はよく解っていない。本年度において、iTregの抗原特異性に注目しながら、L. murinus上のiTreg分化誘導分子の解析とL. murinusに対する細胞側の受容体の同定を行い、Treg誘導に必要なTGF-βやIL-10がどのようにして誘導されるのかを明らかにする。
３．DECTIN-1やDCIRなどのC型レクチンによる大腸ポリプ制御機構：AOM＋DSS、あるいはAPCMin＋DSS処理によって誘導される大腸ポリプは、DSSによって誘導される炎症がポリプ形成に重要な役割を果たすことがわかっている。本研究では C型レクチンを発現するミエロイド細胞、炎症を惹起する免疫担当細胞、それらが産生する炎症メディエーター、および腸内フローラに注目して、シングルセルレベルで腫瘍形成の過程を追跡し、腫瘍形成へのC型レクチンの関与メカニズムを明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Dectin-2-Mediated Signaling Leads to Delayed Skin Wound Healing through Enhanced Neutrophilic Inflammatory Response and Neutrophil Extracellular Trap Formation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miura T, Kawakami K, Kanno E, Tanno H, Tada H, Sato N, Masaki A, Yokoyama R, Kawamura K, Kitai Y, Takagi N, Yamaguchi K, Yamaguchi N, Kyo Y, Ishii K, Imai Y, Saijo S, Iwakura Y, Tachi M
  • 雑誌名: The Journal of investigative dermatology 巻: 139 ページ: 702-711
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.10.015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A dendritic cell-based systemic vaccine induces long-lived lung-resident memory Th17 cells and ameliorates pulmonary mycosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Urai M, Sadamoto S, Shinozaki M, Takatsuka S, Abe M, Otani Y, Yanagihara N, Shimizu K, Iwakura Y, Shibuya K, Miyazaki Y, Kinjo Y
  • 雑誌名: Mucosal immunology 巻: 12 ページ: 265-276
  • DOI: 10.1038/s41385-018-0094-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dectin-1 Contributes to Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Regulating Macrophage Polarization and Neutrophil Infiltration. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fan Q, Tao R, Zhang H, Xie H, Lu L, Wang T, Su M, Hu J, Zhang Q, Chen Q, Iwakura Y, Shen W, Zhang R, Yan X
  • 雑誌名: Circulation 巻: 139 ページ: 663-678
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036044
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IL-1β Plays an Important Role in Pressure Overload-Induced Atrial Fibrillation in Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsushita N, Ishida N, Ibi M, Saito M, Takahashi M, Taniguchi S, Iwakura Y, Morino Y, Taira E, Sawa Y, Hirose M
  • 雑誌名: Biological & pharmaceutical bulletin 巻: 42 ページ: 543-546
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00363
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Host defense against oral microbiota by bone-damaging T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki M, Komatsu N, Nagashima K, Nitta T, Pluemsakunthai W, Shukunami C, Iwakura Y, Nakashima T, Okamoto K, Takayanagi H
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 ページ: 701
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03147-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TLR-stimulated IRAKM activates caspase-8 inflammasome in microglia and promotes neuroinflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang CJ, Jiang M, Zhou H, Liu W, Wang C, Kang Z, Han B, Zhang Q, Chen X, Xiao J, Fisher A, Kaiser WJ, Murayama MA, Iwakura Y, Gao J, Carman J, Dongre A, Dubyak G, Abbott DW, Shi FD, Ransohoff RM, Li X
  • 雑誌名: The Journal of clinical investigation 巻: 128 ページ: 5399-5412
  • DOI: 10.1172/JCI121901
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IL-25 enhances TH17 cell-mediated contact dermatitis by promoting IL-1β production by dermal dendritic cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suto H, Nambu A, Morita H, Yamaguchi S, Numata T, Yoshizaki T, Shimura E, Arae K, Asada Y, Motomura K, Kaneko M, Abe T, Matsuda A, Iwakura Y, Okumura K, Saito H, Matsumoto K, Sudo K, Nakae S
  • 雑誌名: The Journal of allergy and clinical immunology 巻: 142 ページ: 1500-1509
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.12.1007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of interleukin-1 suppresses angiotensin II-induced aortic inflammation and aneurysm formation (2018)
  • 著者名/発表者名: Isoda, K., Akita, K., Kitamura, K., Sato-Okabayashi, Y., Kadoguchi, T., Isobe, S., Ohtomo, F., Sano, M., Shimada, K., Iwakura, Y., and Daida, H.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 270 ページ: 221-227
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.05.072
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-36α is involved in hapten-specific T-cell induction, but not local inflammation, during contact hypersensitivity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Numata T, Yoshizaki T, Yamaguchi S, Shimura E, Iwakura Y, Harada K, Sudo K, Tsuboi R, Nakae S
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communications 巻: 506 ページ: 429-436
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.10.104
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-6, IL-17 and Stat3 are required for auto-inflammatory syndrome development in mouse. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Kanagawa H, Sato Y, Kobayashi T, Nakatsukasa H, Miyamoto K, Nakamura S, Kaneko Y, Kobayashi S, Harato K, Yoshimura A, Iwakura Y, Takeuchi T, Matsumoto M, Nakamura M, Niki Y, Miyamoto T
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 8 ページ: 15783
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34173-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-17-producing γδT (γδ17) cells in inflammatory diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoi Akitsu, Yoichiro Iwakura
  • 雑誌名: Immunology 巻: 155 ページ: 418-426
  • DOI: 10.1111/imm.12993
  • 査読あり
• [雑誌論文] MAIT cells protect against pulmonary Legionella longbeachae infection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang H, D'Souza C, Lim XY, Kostenko L, Pediongco TJ, Eckle SBG, Meehan BS, Shi M, Wang N, Li S, Liu L, Mak JYW, Fairlie DP, Iwakura Y, Gunnersen JM, Stent AW, Godfrey DI, Rossjohn J, Westall GP, Kjer-Nielsen L, Strugnell RA, McCluskey J, Corbett AJ, Hinks TSC, Chen Z
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 9 ページ: 3350
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05202-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The ATP Transporter VNUT Mediates Induction of Dectin-1-Triggered Candida Nociception. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruyama K, Takayama Y, Sugisawa E, Yamanoi Y, Yokawa T, Kondo T, Ishibashi KI, Sahoo BR, Takemura N, Mori Y, Kanemaru H, Kumagai Y, Martino MM, Yoshioka Y, Nishijo H, Tanaka H, Sasaki A, Ohno N, Iwakura Y, Moriyama Y, Nomura M, Akira S, Tominaga M
  • 雑誌名: iScience 巻: 6 ページ: 306-318
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.08.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] A model of TH17-associated ileal hyperplasia that requires both IL-17A and IFNγ to generate self-tolerance and prevent colitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Jeschke JC, Mayne CG, Ziegelbauer J, DeCiantis CL, Singh S, Kumar SN, Suchi M, Iwakura Y, Drobyski WR, Salzman NH, Williams CB
  • 雑誌名: Mucosal immunology 巻: 11 ページ: 1127-1137
  • DOI: 10.1038/s41385-018-0023-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IL-36α from Skin-Resident Cells Plays an Important Role in the Pathogenesis of Imiquimod-Induced Psoriasiform Dermatitis by Forming a Local Autoamplification Loop. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi Y, Yabe R, Chung SH, Murayama MA, Yoshida K, Matsuo K, Kubo S, Saijo S, Nakamura Y, Matsue H, Iwakura Y
  • 雑誌名: Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) 巻: 201 ページ: 167-182
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701157
  • 査読あり
• [雑誌論文] BAFF inhibition attenuates fibrosis in scleroderma by modulating the regulatory and effector B cell balance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsushita T, Kobayashi T, Mizumaki K, Kano M, Sawada T, Tennichi M, Okamura A, Hamaguchi Y, Iwakura Y, Hasegawa M, Fujimoto M, Takehara K
  • 雑誌名: Science advances 巻: 4 ページ: 9944
  • DOI: 10.1126/sciadv.aas9944
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of interleukin-17 in a murine community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibue Y, Kimura S, Kajiwara C, Iwakura Y, Yamaguchi K, Tateda K
  • 雑誌名: Microbes and infection 巻: 21 ページ: 33-39
  • DOI: 10.1016/j.micinf.2018.06.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased mTOR cancels out the effect of reduced Xbp-1 on antibody secretion in IL-1α deficient B cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhu G, Liu X, Fang Y, Zhai B, Xu R, Han G, Chen G, Xiao H, Hou C, Shen B, Li Y, Iwakura Y, Wang L, Jiang Z, Ma N, Liu G, Wang R
  • 雑誌名: Cellular immunology 巻: 328 ページ: 9-17
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2018.02.015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Suppression of IL-17F, but not of IL-17A, provides protection against colitis by inducing Treg cells through modification of the intestinal microbiota. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tang C, Kakuta S, Shimizu K, Kadoki M, Kamiya T, Shimazu T, Kubo S, Saijo S, Ishigame H, Nakae S, Iwakura Y
  • 雑誌名: Nature immunology 巻: 19 ページ: 755-765
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0134-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] HER2 Overexpression Triggers an IL1-α Pro-inflammatory Circuit to Drive Tumorigenesis and Promote Chemotherapy Resistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Liu S, Lee JS, Jie C, Park MH, Iwakura Y, Patel Y, Soni M, Reisman D, Chen H
  • 雑誌名: Cancer research 巻: 78 ページ: 2040-2051
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2761
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Production of low-molecular weight soluble yeast β-glucan by an acid degradation method. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto Y, Ishibashi KI, Yamanaka D, Adachi Y, Kanzaki K, Iwakura Y, Ohno N
  • 雑誌名: International journal of biological macromolecules 巻: 107 ページ: 2269-2278
  • DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2017.10.094
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-1R2 deficiency suppresses dextran sodium sulfate-induced colitis in mice via regulation of microbiota. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Murayama MA, Shimizu K, Tang C, Katagiri N, Matsuo K, Fukai F, Iwakura Y
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communications 巻: 496 ページ: 934-940
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myeloid-derived interleukin-1β drives oncogenic KRAS-NF-NF-κB addiction in malignant pleural effusion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Marazioti A, Lilis I, Vreka M, Apostolopoulou H, Kalogeropoulou A, Giopanou I, Giotopoulou GA, Krontira AC, Iliopoulou M, Kanellakis NI, Agalioti T, Giannou AD, Jones-Paris C, Iwakura Y, Kardamakis D, Blackwell TS, Taraviras S, Spella M, Stathopoulos GT
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 9 ページ: 672
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03051-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] NK Cells Control Tumor-Promoting Function of Neutrophils in Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogura K, Sato-Matsushita M, Yamamoto S, Hori T, Sasahara M, Iwakura Y, Saiki I, Tahara H, Hayakawa Y
  • 雑誌名: Cancer immunology research 巻: 6 ページ: 348-357
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-17-0204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment and analysis of a novel mouse line carrying a conditional knockin allele of a cancer-specific FBXW7 mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikenoue T, Terakado Y, Zhu C, Liu X, Ohsugi T, Matsubara D, Fujii T, Kakuta S, Kubo S, Shibata T, Yamaguchi K, Iwakura Y, Furukawa Y
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 8 ページ: 2021
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19769-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Apaf1 plays a negative regulatory role in T cell responses by suppressing activation of antigen-stimulated T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tong H, Miyake Y, Mi-Ichi F, Iwakura Y, Hara H, Yoshida H
  • 雑誌名: PloS one 巻: 13 ページ: e0195119
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0195119
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] The role of Dectin-1-IL-17F axis in the homeostasis of the intestinal immune system. (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩倉洋一郎
  • 学会等名: 第14回日本基礎老化学会大会、第９回東京理科大学総合研究院トランスレーショナルリサーチシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 関節炎における骨免疫相関 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩倉洋一郎
  • 学会等名: 第36回日本骨代謝学会学術集会／日本炎症再生学会合同シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症性疾患発症におけるIL－17の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩倉洋一郎
  • 学会等名: 第33回日本乾癬学会学術大会特別講演
  • 招待講演
• [学会発表] Inhibition of Dectin-1 signaling ameliorates colitis by inducing Lactobacillus-mediated regulatory T cell expansion in the intestine. (2018)
  • 著者名/発表者名: 唐策
  • 学会等名: 第83回日本インターフェロン・サイトカイン学会
  • 招待講演
• [学会発表] Suppression of IL-17F, but not IL-17A, provides protection against colitis by inducing Treg cell through modification of the intestinal microbiota (2018)
  • 著者名/発表者名: Ce Tang, Shigeru Kakuta, Yoichiro Iwakura
  • 学会等名: The 6th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society (ICIS)
  • 国際学会
• [学会発表] Validation the role of CTRP6 in chronic kidney disease progression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hsi Hua Chi Masanori A Murayama, Yoichiro Iwakura.
  • 学会等名: The 6th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society (ICIS)
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of IL-17A and IL-17F expression in APCMin mouse intestinal cancer__model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yulia Makusheva, Shigeru Kakuta, Ce Tang, Yoichiro Iwakura
  • 学会等名: The 6th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society (ICIS)
  • 国際学会
• [学会発表] C型レクチンの真菌感染防御における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鄭 琇絢、岩倉洋一郎
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Suppression of IL-17F, but not IL-17A, provides protection against colitis by inducing Treg cells through modification of the intestinal microbiota (2018)
  • 著者名/発表者名: Ce Tang, Shigeru Kakuta, Yoichiro Iwakura
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] The role of CTRP6 in chronic kidney disease progression. (2018)
  • 著者名/発表者名: 紀 熙華, 村山 正承, 岩倉 洋一郎
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Recognition of budding yeast by a C-type lectin gene and its roles in host defense to fungal infection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Soo-Hyun Chung, Yoichiro Iwakura
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [産業財産権] 抗IL－17F中和抗体の炎症性腸疾患に対する治療・予防効果 (2018)
  • 発明者名: 岩倉洋一郎、唐策
  • 権利者名: 岩倉洋一郎、唐策
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: G2018-003
  • 外国
• [産業財産権] 樹状細胞の成熟抑制剤及び成熟抑制方法、並びに医薬組成物 (2018)
  • 発明者名: 岩倉洋一郎、矢部力朗
  • 権利者名: 岩倉洋一郎、矢部力朗
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-194614
• [産業財産権] 乳酸菌増殖促進剤、制御性T細胞T細胞増加剤、乳酸菌増殖促進方法、制御性T細胞を増加させる方法、制御性T細胞増加効果の評価方法、および乳酸菌増殖促進効果の評価方法 (2018)
  • 発明者名: 岩倉洋一郎、唐策、大野尚仁
  • 権利者名: 岩倉洋一郎、唐策、大野尚仁
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 第6372890号