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不斉中心に富んだ複雑な骨格は天然物の最たる特徴であり、不斉中心の立体配置はその生物活性と密接に関係している。天然物の生合成経路における不斉中心の立体制御メカニズムを解明し、自在に操ることが出来れば、非天然型骨格を有する新規機能性分子の創製が可能となる。本研究課題では、Fsa2ファミリーデカリン合成酵素に特徴的な反応の立体選択性の理解とそれに基づく非天然型骨格を有する天然物誘創製を目指した。
抗HIV-1インテグラーゼ活性をもつエキセチンとその鏡像異性アナログであるフォマセチンの生合成に関与するFsa2とPhm7について、そのX線結晶構造を決定し、ドッキングシミュレーション、分子動力学計算、密度汎関数計算といった理論計算と、部位特異的変異導入と細胞抽出液を用いた酵素アッセイ系による生化学的解析を実施した。実験と理論計算との組み合わせた研究により、本酵素に特徴的である反応選択性の分子基盤、すなわち、２つの酵素のポケットに基質が互いに疑似的な鏡像異性のコンフォメーションでそれぞれ結合し，鏡像異性の関係にあるデカリン骨格が構築されることを明らかにした。また、cisデカリン化合物の生合成に関与するFsa2ホモログについては、複数の候補化合物を見出し、生合成解析を行った。cisデカリンとユニークな３環性のピロリジジノン骨格を部分構造に有するプロテアソーム阻害活性物質ピロリジラクトンについて、その生合成遺伝子クラスターを同定した。
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