神経回路の動的変化を司るシナプスオーガナイザー複合体のスクラップ＆ビルド調節原理

2019 年度 実績報告書

• 研究領域: スクラップ＆ビルドによる脳機能の動的制御
• 研究課題/領域番号: 19H04744
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 吉田 知之 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (90372367)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: シナプス形成 / シナプスオーガナイザー

研究実績の概要

中枢シナプスの形成と破壊はシナプス前部と後部の細胞接着と分化誘導を担うシナプスオーガナイザー複合体のスクラップ＆ビルドによって調節される。私たちはシナプス誘導時に形成されるシナプスオーガナイザー複合体構成因子の網羅的解析から、この複合体にはシナプス前部と後部を実際に分化誘導する活性を持つシナプスオーガナイザー分子の他に、分化誘導能を持たない様々な細胞接着分子や分泌因子が含まれることを見出した。すなわちシナプスオーガナイザー複合体はシナプスの分化誘導を担うコア複合体とそれを調節するアクセサリー分子群より構成される巨大な複合体であり、アクセサリー分子群はコア複合体に働きかけて、そのスクラップ＆ビルドを調節することが考えられた。今年度はアクセサリー分子がコア複合体とシナプス誘導に与える影響について、精製タンパク質群を用いた相互作用解析および培養神経細胞を用いたシナプス誘導解析を進めた。その結果、主要なコア複合体であるNeurexin-Neuroligin複合体およびPTPRD-IL1RAPL1複合体の形成を阻害もしくは促進する因子、さらにそれらの作用を介して実際にシナプス誘導を促進もしくは抑制する分子を同定することができた。また、アクセサリー分子群と種々のコア複合体の間の特異性について解析を進めた。さらに、それらの一部については脳神経回路形成と脳機能発現における生理的意義を明らかにするために欠損マウスの作製に着手している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

シナプスオーガナイザー複合体構成因子の網羅的探索とそれに引き続く候補分子の機能解析から、実際にシナプスオーガナイザー複合体のスクラップ＆ビルド調節を担う幾つかの分子を同定することができていることから、おおむね予定通りに進展しているといえる。

今後の研究の推進方策

これまでに同定されたシナプスオーガナイザー複合体のスクラップ＆ビルド調節因子の作用機構・構造機能相関について、複合体の構造解析やそれに基づく機能解析を通して明らかにしていく。また、これらのスクラップ＆ビルド調節因子候補の脳神経回路構築と脳機能発現における生理的意義を明らかにするために、それらの遺伝子欠損マウスの作製とマウス脳の解剖学的解析・行動解析を進める。

研究成果

• [雑誌論文] TBX5 R264K acts as a modifier to develop dilated cardiomyopathy in mice independently of T-box pathway. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyao N, Hata Y, Izumi H, Nagaoka R, Oku Y, Takasaki I, Ishikawa T, Takarada S, Okabe M, Nakaoka H, Ibuki K, Ozawa S, Yoshida T, Hasegawa H, Makita N, Nishida N, Mori H, Ichida F, Hirono K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 ページ: e0227393
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0227393.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural insights into selective interaction between type IIa receptor protein tyrosine phosphatases and Liprin-α. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wakita M, Yamagata A, Shiroshima T, Izumi H, Maeda A, Sendo M, Imai A, Kubota K, Goto-Ito S, Sato Y, Mori H, Yoshida T, Fukai S.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 ページ: 649
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14516-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of Collagen XXV and Its Putative Receptors PTPσ/δ in Intramuscular Motor Innervation and Congenital Cranial Dysinnervation Disorder. (2019)
  • 著者名/発表者名: Munezane H, Oizumi H, Wakabayashi T, Nishio S, Hirasawa T, Sato T, Harada A, Yoshida T, Eguchi T, Yamanashi Y, Hashimoto T, Iwatsubo T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 ページ: 4362-4376
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.11.112.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] シナプスオーガナイザーPtprd遺伝子の微小エクソン選択調節の生理的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 仙道水月、和泉宏謙、今井彩子、高雄啓三、森寿、吉田知之
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第37回大会
• [学会発表] Distinct roles of canonical and non-canonical synaptogenic signaling of neuroligin 3 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T,Imai-Tabata A, Yamagata A, Izumi H, Shiroshima T, Kim J, Fukata M, Takao K, Mori H, S.Fukai
  • 学会等名: NEURO2019
  • 国際学会
• [学会発表] Structural basis of the transsynaptic complex between IIa protein tyrosine phosphatase and postsynaptic organizers (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamagata A, Goto-Ito S, Sato Y, Shiroshima T, Maeda A, Yoshida T, Uemura T, Fukai S.
  • 学会等名: NEURO2019
  • 国際学会
• [備考] 富山大学分子神経科学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/molneurosci/kousei/pg157.html