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オリゴデンドロサイト(OC)は軸索周囲に髄鞘を形成することで軸索を伝導する活動電位の伝搬速度を制御する。私たちはこれまで、細胞培養系を用いて、神経活動依存的にOCが軸索形成を行うメカニズムを明らかにしてきた。
本年度はレバー引きによる水報酬学習を用いて、この神経活動依存的な髄鞘化が損なわれることで、学習過程が損なわれることおよびその異常な神経回路基盤を同定し、オプトジェネティックスを用いて異常な神経回路活動を補正することで学習過程が改善することを報告した。このような神経活動依存性の髄鞘化を担う要素として、OCおよびその前駆細胞の細胞応答があげられる。そこで上記に加えて、この神経活動依存的な髄鞘化を担うOCの機能応答を生体で明らかにした。OCおよびその前駆細胞にカルシウム感受性蛍光タンパク質が発現するマウスを用いて、2光子顕微鏡によってその機能応答を生体で可視化した。神経活動を麻酔下およびDREAAD法を用いて操作することでその応答の差異を抽出した。これらの応答を担う分子を同定するため、電気生理学的に検証を行った。OCおよびその前駆細胞からパッチクランプ記録を行い、神経伝達物質などに対する薬理学的な検証を行い、その機能応答の差異を検出した。さらにこれを生体に当てはめ、生体脳表に薬剤を投与することでその機能応答の変化を抽出している。この機能応答を踏まえ、アルツハイマー型認知機能障害(AD)などの神経疾患において応答性の変化を抽出するためにADモデルマウスのオリゴデンドロサイトの機能応答を可視化できるマウスを作成し、現在解析を行っている。
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