ネオ・セルフ生成における免疫プロテアソームの機能的および病理的意義の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究領域: ネオ・セルフの生成・機能・構造
• 研究課題/領域番号: 19H04813
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 改正 恒康 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (60224325)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 自己炎症性疾患 / タンパク質輸送 / 獲得免疫 / I型インターフェロン

研究実績の概要

COPA症候群は、間質性肺炎や関節炎を呈する常染色体優性遺伝の自己炎症性疾患であり、I型インターフェロン（IFN）により誘導される遺伝子群（ISG）の発現が増強しているが、自己抗体の産生や異常なT細胞の活性化など獲得免疫の異常も認められる。ゴルジ体から小胞体へのタンパク質輸送を担うタンパク質複合体coat protein complex I (COPI)を構成するサブユニットタンパク質Coatomer subunit α (COPA)のアミノ酸置換をきたすヘテロ変異が原因遺伝子変異であることが明らかになっているものの、その病態はほとんど不明である。今年度は、COPA症候群患者で同定された新規のアミノ酸置換変異（X変異とする）を導入したマウスを樹立し、その解析を進めた。Copa Xヘテロ変異マウスでは、外見はほぼ正常であったが、炎症細胞浸潤を伴う間質性肺炎が高率に認められ、脾臓細胞ではISGの発現が亢進していた。樹状細胞を解析したところ、細胞質内DNAセンサーSTINGシグナルによるI型IFN産生誘導が亢進しており、STINGの下流のシグナル伝達分子が過剰に活性化されていた。また、脾臓でのISGの発現亢進はSTING阻害剤により減弱した。これらの結果から、Copa Xヘテロ変異マウスにおいて、COPA症候群の病態が再現されていること、そしてその病態異常にSTINGシグナルの亢進が関与することが示唆された。今後、Copa X変異マウスにおいて、自然免疫、獲得免疫両面から解析を進め、間質性肺炎など自己炎症性疾患の病態を解明する。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Yale Univ./Harvard Medical School/Emory Univ.(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Yale Univ./Harvard Medical School/Emory Univ.
  • 他の機関数: 32
• [国際共同研究] Univ.of Melbourne/Australian National Univ./Telethon Kids Institute(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: Univ.of Melbourne/Australian National Univ./Telethon Kids Institute
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] Mainz Univ./Univ. Hospital Wuerzburg/Univ. Hospital Cologne(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Mainz Univ./Univ. Hospital Wuerzburg/Univ. Hospital Cologne
  • 他の機関数: 14
• [国際共同研究] London Research Institute/Imperial College/Cardiff Univ.(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: London Research Institute/Imperial College/Cardiff Univ.
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] San Raffaele Scientific Institute/ICGEB(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: San Raffaele Scientific Institute/ICGEB
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 5
• [雑誌論文] Immunogenic tumor cell death promotes dendritic cell migration and inhibits tumor growth via enhanced T cell immunity (2021)
  • 著者名/発表者名: Moriya Taiki、Kitagawa Kurumi、Hayakawa Yuuki、Hemmi Hiroaki、Kaisho Tsuneyasu、Ueha Satoshi、Ikebuchi Ryoyo、Yasuda Ippei、Nakanishi Yasutaka、Honda Tetsuya、Matsushima Koji、Kabashima Kenji、Ueda Mizuki、Kusumoto Yutaka、Chtanova Tatyana、Tomura Michio
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 ページ: 102424-102424
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of CpG Depletion of Vector Genome on CD8 + T Cell Responses in AAV Gene Therapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Thais B Bertolini, Jamie L Shirley, Irene Zolotukhin, Xin Li, Tsuneyasu Kaisho, Weidong Xiao, Sandeep Kumar, Roland W. Herzog
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Augmentation of STING‐induced type I interferon production in COPA syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato Takashi、Yamamoto Masaki、Honda Yoshitaka、Orimo Takashi、Sasaki Izumi、Murakami Kohei、Hemmi Hiroaki、Fukuda‐Ohta Yuri、Isono Kyoichi、Takayama Saki、Nakamura Hidenori、Otsuki Yoshiro、Miyamoto Toshiaki、Takita Junko、Yasumi Takahiro、Nishikomori Ryuta、Matsubayashi Tadashi、Izawa Kazushi、Kaisho Tsuneyasu
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1002/art.41790
  • 査読あり
• [雑誌論文] The inhibitory receptor TIM-3 limits activation of the cGAS-STING pathway in intra-tumoral dendritic cells by suppressing extracellular DNA uptake (2021)
  • 著者名/発表者名: de Mingo Pulido Alvaro, et al. 全著者16名中10番目
  • 雑誌名: Immunity 巻: S1074-7613 ページ: 00181-3
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2021.04.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type I interferon mediated induction of somatostatin leads to suppression of ghrelin and appetite thereby promoting viral immunity in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Stutte Susanne、Ruf Janina、Kugler Ina、Ishikawa-Ankerhold Hellen、Parzefall Andreas、Marconi Peggy、Maeda Takahiro、Kaisho Tsuneyasu、Krug Anne、Popper Bastian、Lauterbach Henning、Colonna Marco、von Andrian Ulrich、Brocker Thomas
  • 雑誌名: Brain, Behavior, and Immunity 巻: S0889-1591 ページ: 00176-8
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2021.04.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Display of Native Antigen on cDC1 That Have Spatial Access to Both T and B Cells Underlies Efficient Humoral Vaccination (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato Yu、Steiner Thiago M.、Park Hae-Young、Hitchcock Rohan O.、Zaid Ali、Hor Jyh Liang、Devi Sapna、Davey Gayle M.、Vremec David、Tullett Kirsteen M.、Tan Peck S.、Ahmet Fatma、Mueller Scott N.、Alonso Sylvie、Tarlinton David M.、Ploegh Hidde L.、Kaisho Tsuneyasu、et al. 全著者24名中17番目
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 205 ページ: 1842～1856
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2000549
  • 査読あり
• [雑誌論文] PDLIM7 Synergizes With PDLIM2 and p62/Sqstm1 to Inhibit Inflammatory Signaling by Promoting Degradation of the p65 Subunit of NF-κB (2020)
  • 著者名/発表者名: Jodo Aya、Shibazaki Azusa、Onuma Asuka、Kaisho Tsuneyasu、Tanaka Takashi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 1559
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.01559
  • 査読あり
• [雑誌論文] 自然免疫が関与する炎症―自然炎症と自己炎症性疾患 (2020)
  • 著者名/発表者名: 改正恒康
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 274 ページ: 379-386
• [学会発表] The roles of unfold protein responses in cholera toxinB-induced interleukin-1β production. (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐々木泉、折茂貴是、張江伊水、滝沢優子、古川綱一、改正恒康
  • 学会等名: 第27回日本免疫毒性学会学術年会（WEB開催）
• [学会発表] 遺伝性炎症性疾患COPA症候群の分子基盤の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中日尚子、林茉里、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
  • 学会等名: 第88回和歌山医学会総会（WEB開催）
• [学会発表] 遺伝性炎症性疾患COPA症候群のモデルマウスの樹立とその解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 張江伊水、滝沢優子、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
  • 学会等名: 第88回和歌山医学会総会（WEB開催）
• [学会発表] 自然免疫応答における小胞体ストレスセンサ ー IREla の機能的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三並桃花、石田エヴァ如月、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、佐々木泉、改正恒康
  • 学会等名: 第88回和歌山医学会総会（WEB開催）
• [学会発表] Role of cross-presenting dendritic cells in anti-PD-L1 immunotherapy of chronic viral infections. (2020)
  • 著者名/発表者名: E. Domenjo-Vila, V. Casella, R. Iwabuchi, E. Fossum, M. Pedragosa, Q. Castellvi, T. Kaisho, K. Terahara, G. Bocharov, J. Argilaguet, A. Meyerhans.
  • 学会等名: 2nd Research Symposium on Coronavirus / XIX Jornada de Virologia / Virology Meeting 2020. Online meeting.
  • 国際学会