| 研究領域 | 多様な「個性」を創発する脳システムの統合的理解 |
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| 研究課題/領域番号 |
19H04905
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
内田 周作 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (10403669)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | ストレス / うつ病 / エピジェネティクス |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、遺伝・環境相互作用に起因する精神疾患発症脆弱性の個体差を“個性”の現れ方の１つと捉え、精神疾患の発症リスクと想定されている“ストレス感受性”の個体差の創発基盤を脳内エピジェネティクス制御の視点から明らかにすることである。具体的には、これまでに申請者がストレス感受性の個体差・性差構築に関わる候補分子として既に見出しているヒストンリジン脱メチル化酵素（KDM5C）に着目し、KDM5Cによるストレス感受性の個性形成が、いつ・どこで・どのようなメカニズムで構築されているのかについて、その分子・神経メカニズムの解明に挑む。2019年度は以下の成果をあげた。
１．ストレス感受性の個体差構築に関わるKDM5Cの標的遺伝子の同定。
DBA/2 (DBA)マウスは軽度ストレス負荷に対して不適応反応（うつ様行動）を示すが、内側前頭前野特異的KDM5Cノックアウトはストレス耐性を獲得することを既に見出している。そこで、このノックアウトマウス（DBA系統）と野生型DBAマウスにおける軽度ストレス負荷前後の遺伝子発現変動をRNA-seq解析により検討した。また、KDM5Cの基質となるH3K4me3のエンリッチメント解析（ChIP-seq）を行い、RNA-seqとオーバーラップする遺伝子群を抽出した。
２．RNA-seqとChIP-seq解析で見出された遺伝子について、ストレス脆弱性マウス(DBA系統)と耐性マウス（B6系統）の内側前頭前野においてその発現をノックアウトあるいは過剰発現させた。このマウスを用いてストレス負荷後の行動変容を解析することで、KDM5C標的遺伝子とストレス脆弱性との因果関連を検証した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ストレス感受性形成の個体差構築に関わるKDM5Cの標的分子を抽出できた。KDM5Cによるストレス感受性形成のメカニズム解析へと進める強固なエビデンスが得られたため、順調に進捗していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初予定した研究計画通り、ストレス脆弱性形成の臨界期を同定し、責任神経回路の同定を試みる。具体的には、内側前頭前野を介した神経ネットワーク特異的にKDM5Cを過剰発現させて、ストレス感受性形成に対する役割を検討する。ストレス脆弱性を有するDBAマウスに図4Cの通り各種ウイルスを投与することで、脳内3部位を接続する神経回路特異的な遺伝子操作を行う。このマウスにストレスを負荷し、行動変容を評価する。このための実験系は既に構築済みであり、申請書に示したロードマップに沿った研究を行える体制を整えている。
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