青斑核ノルアドレナリン神経活動制御因子の同定と生理機能解明

2020 年度 実績報告書

• 研究領域: 「意志動力学（ウィルダイナミクス）の創成と推進」に関する総合的研究
• 研究課題/領域番号: 19H05016
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 山中 章弘 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (60323292)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: ノルアドレナリン神経 / カルシウムイメージング / 生理活性物質 / 睡眠覚醒 / ストレス応答

研究実績の概要

脳幹部に存在する青斑核は、ノルアドレナリン神経(LC-NA神経)の起始核であり、脳の広範囲に軸索を投射してノルアドレナリンだけでなく、ドーパミンも遊離している。LC-NA神経の活動は、睡眠覚醒と高い相関があるが、ストレス、疼痛反応など幅広い生理機能にも関わっており、特に動機などの意志力生成において極めて重要な役割を担っている。そこで、LC-NA神経活動を制御する生理活性物質の同定のために、カルシウムインジケータを特定神経細胞に発現させた遺伝子改変動物を作成し、脳スライス標本を用いたカルシウムイメージングによって、特定神経活動を制御する生理活性物質のスクリーニングを行う実験系を開発した。その結果、LC-NA神経は、プロスタグランジンE2(PGE2)によって持続的に細胞内カルシウム濃度が低下することを見いだした。PGE2は4種類の受容体EP1-4に作用するため、どの受容体が長時間の細胞内カルシウム濃度低下に関わっているのかについて、選択的拮抗薬を用いた解析を行ったところ、EP3Rが関わっていることが明らかになった。さらに、これを確認するために、ノルアドレナリン神経だけでCreリコンビナーゼを発現するNAT-Creマウスと、Cre依存的にEP3Rを欠損するEP3Rfloxマウスとを交配させて、LC-NA神経だけでEP3Rを欠損するコンディショナルノックアウトマウス(cKO)マウスを作成した。このマウスではPGE2によって、長時間の細胞内カルシウム濃度低下が全く見られないことが確認できた。さらに、このPGE2による長時間の細胞内カルシウム濃度低下の生理的役割について明らかにするために、cKOマウスにおいて、様々なストレス負荷を行い、ストレス応答について検討を行っている。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Hypothalamic perifornical Urocortin-3 neurons modulate defensive responses to a potential threat stimulus. (2021)
  • 著者名/発表者名: *Horii-Hayashi N, Nomoto K, Endo N, Yamanaka A, Kikusui T, Nishi M.
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 ページ: 101908
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101908.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The impacts of age and sex in a mouse model of childhood narcolepsy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Coffey AA, Joyal AA, Yamanaka A, *Scammell TE.
  • 雑誌名: Front Neurosci 巻: 15 ページ: 644757
  • DOI: 10.3389/fnins.2021.644757
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of A13 dopaminergic neurons located in the zona incerta in nociceptive processing: a fiber photometry study. (2020)
  • 著者名/発表者名: *Moriya S, Yamashita A, Masukawa D, Setoyama H, Hwang Y, Yamanaka A, Kuwaki T.
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 13 ページ: 60
  • DOI: 10.1186/s13041-020-00600-w.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual orexin and MCH neuron-ablated mice display severe sleep attacks and cataplexy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hung CJ, Ono D, Kilduff TS, *Yamanaka A.
  • 雑誌名: eLife 巻: - ページ: 9
  • DOI: 10.7554/eLife.54275.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Orexin signaling in GABAergic lateral habenula neurons modulates aggressive behavior in male mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Flanigan ME, Aleyasin H, Li L, Burnett CJ, Chan KL, LeClair KB, Lucas EK, Matikainen-Ankney B, Durand-de Cuttoli R, Takahashi A, Menard C, Pfau ML, Golden SA, Bouchard S, Calipari ES, Nestler EJ, DiLeone RJ, Yamanaka A, Huntley GW, Clem RL, *Russo SJ.
  • 雑誌名: Nat Neurosci 巻: 23 ページ: 638-650
  • DOI: 10.1038/s41593-020-0617-7.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] VGLUT2-expressing neurons in the vestibular nuclear complex mediate gravitational stress-induced hypothermia in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: *Abe C, Yamaoka Y, Maejima Y, Mikami T, Yokota S, Yamanaka A, Morita H.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 3 ページ: 227
  • DOI: 10.1038/s42003-020-0950-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Opposing Ventral Striatal Medium Spiny Neuron Activities Shaped by Striatal Parvalbumin-Expressing Interneurons during Goal-Directed Behaviors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Tsutsui-Kimura I, Kono A, Yamanaka A, Kobayashi K, Watanabe M, Mimura M, *Tanaka KF.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 31 ページ: 107829
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107829.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Green-Sensitive, Long-Lived, Step-Functional Anion Channelrhodopsin-2 Variant as a High-Potential Neural Silencing Tool. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kojima K, Miyoshi N, Shibukawa A, Chowdhury S, Tsujimura M, Noji T, Ishikita H, Yamanaka A, *Sudo Y.
  • 雑誌名: J Phys Chem Lett 巻: 11 ページ: 6214-6218
  • DOI: 10.1021/acs.jpclett.0c01406.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of substances which regulate activity of corticotropin-releasing factor-producing neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mukai Y, Nagayama A, Itoi K, *Yamanaka A.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: 13639
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70481-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The mammalian circadian pacemaker regulates wakefulness via CRF neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. (2020)
  • 著者名/発表者名: *Ono D, Mukai Y, Hung CJ, Chowdhury S, Sugiyama T, *Yamanaka A.
  • 雑誌名: Sci Adv 巻: 6(45) ページ: eabd0384
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd0384
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serotonergic projections to the orbitofrontal and medial prefrontal cortices differentially modulate waiting for future rewards. (2020)
  • 著者名/発表者名: *Miyazaki K, Miyazaki KW, Sivori G, Yamanaka A, Tanaka KF, Doya K.
  • 雑誌名: Sci Adv 巻: 6(48) ページ: eabc7246
  • DOI: 10.1126/sciadv.abc7246.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Animal Models of Narcolepsy and the Hypocretin/Orexin System: Past, Present, and Future. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tisdale RK, Yamanaka A, *Kilduff TS.
  • 雑誌名: Sleep 巻: - ページ: zsaa278
  • DOI: 10.1093/sleep/zsaa278.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Direct evidence that the brain reward system is involved in the control of scratching behaviors induced by acute and chronic itch. (2020)
  • 著者名/発表者名: Setsu T, Hamada Y, Oikawa D, Mori T, Ishiuji Y, Sato D, Narita M, Miyazaki S, Furuta E, Suda Y, Sakai H, Ochiya T, Tezuka H, Iseki M, Inada E, Yamanaka A, *Kuzumaki N, *Narita M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 534 ページ: 624-631
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.030.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumbal D2R-medium spiny neurons regulate aversive behaviors through PKA-Rap1 pathway. (2020)
  • 著者名/発表者名: Lin YH, Yamahashi Y, Kuroda K, Faruk MO, Zhang X, Yamada K, Yamanaka A, *Nagai T, *Kaibuchi K.
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: 143 ページ: 104935
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2020.104935.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of MCH-oxytocin neural relay within the hypothalamus in murine nursing behavior. (2020)
  • 著者名/発表者名: *Kato Y, Katsumata H, Inutsuka A, Yamanaka A, Onaka T, Minami S, Orikasa C.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 ページ: 3348
  • DOI: 10.1038/s41598-021-82773-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ナルコレプシーモデルマウスを用いた症状発現メカニズムの解明. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 第30回日本臨床精神神経薬理学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 睡眠、概日リズムの神経制御メカニズム. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 脳とこころの研究センター ウインタースクール
  • 招待講演
• [学会発表] 視床下部神経細胞による睡眠覚醒調節機構. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 第98回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] The role of melanin concentrating hormone-producing neurons in the regulation of sleep and memory. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka A
  • 学会等名: 25th Congress of the European Sleep Research Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of sleep and memory by the hypothalamic neurons. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka A
  • 学会等名: Molecular Cellular Cognition Society (MCCS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of neural pathway which converts circadian rhythm to sleep/wakefulness. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka A
  • 学会等名: 2020 Oriental International Sleep Medicine Summit Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 睡眠覚醒と記憶の制御メカニズム. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
  • 招待講演
• [学会発表] 視床下部神経による睡眠覚醒と記憶の制御. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 第31回東海睡眠障害研究会
  • 招待講演
• [学会発表] he suprachiasmatic nucleus regulates wakefulness via CRF neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono D, Mukai Y, Hung CJ, Chowdhury S, Sugiyama T, Yamanaka A.
  • 学会等名: 第27回日本時間生物学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 睡眠覚醒調節機構とその破綻による睡眠障害のメカニズム. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 第65回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Neural pathway which converts circadian rhythm to sleep/wakefulness. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山中章弘
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [図書] Optogenetics-Light-Sensing Proteins and Their Applications in Neuroscience and Beyond-Second Edition (2021)
  • 著者名/発表者名: Chowdhury S, Yamanaka A*
  • 総ページ数: 663
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 978-981-15-8762-7