| 研究領域 | マルチスケール精神病態の構成的理解 |
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| 研究課題/領域番号 |
19H05208
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| 研究機関 | 山梨大学 |
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研究代表者 |
村上 誠祥 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (00831025)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 前頭前皮質 / 衝動性行動 / トップダウン制御 / 神経回路 / 電気生理学 / 光遺伝学 |
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| 研究実績の概要 |
衝動性行動の抑制は、前頭前皮質にその神経基盤を持つと考えられている脳の高次機能であり、その異常は様々な精神疾患で認められる。しかし、前頭前皮質のどの部位が、下流のどの領域を制御することで、またどのような情報処理によりこの機能を果たしているか明らかになっていない。本研究では、マウス行動実験、光操作実験と電気生理学実験を組み合わせ、衝動性行動の抑制という行動レベルの事象を、前頭前皮質神経細胞群による下流領域の制御という、神経細胞レベルから神経回路レベルのマルチスケールにわたる脳活動により説明することを目指す。
令和元年度は、まず衝動抑制の神経メカニズムを光遺伝学、薬理遺伝学、電気生理学的手法など多角的なアプローチを用いて解明できるよう、マウスを用いた衝動抑制行動課題を確立した。特に複数の多点電極を用いたり2光子励起イメージングを用いたりして大規模神経活動記録が行えるよう、頭部固定下の行動課題を採用した。この行動課題では、マウスがすぐに得られる少量の報酬を取りにいかず、トレッドミル上でじっとしているとランダムな遅延の後に大量の報酬がもらえる。マウスが大量の報酬を数秒から数十秒間待ち続けられること、また遅延報酬の大きさを操作することでマウスの待ち時間と諦めずに待ち続けられる試行の割合が変化することを明らかにした。つまり、マウスが基本的な衝動抑制機能を有することが明らかになり、またそれを定量的にアッセイする行動系が確立されたと言える。
次に前頭前皮質の中のどの局所部位が衝動抑制に必須かを調べる。前頭前皮質の様々な局所領域を抑制した時の衝動抑制への影響を調べる。このために衝動抑制行動課題遂行中に光遺伝学的手法を用いて脳深部の様々な場所を抑制し、網羅的に機能マッピングができる装置を開発した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
令和元年度は、まず衝動抑制の神経メカニズムを光遺伝学、薬理遺伝学、電気生理学的手法など多角的なアプローチを用いて解明できるよう、マウスを用いた衝動抑制行動課題を確立した。特に複数の多点電極を用いたり2光子励起イメージングを用いたりして大規模神経活動記録が行えるよう、頭部固定下の行動課題を採用した。この行動課題では、マウスがすぐに得られる少量の報酬を取りにいかず、トレッドミル上でじっとしているとランダムな遅延の後に大量の報酬がもらえる。マウスが大量の報酬を数秒から数十秒間待ち続けられること、また遅延報酬の大きさを操作することでマウスの待ち時間と諦めずに待てる試行の割合が変化することを明らかにした。つまり、マウスが基本的な衝動抑制機能を有することがわかり、またそれを定量的に評価できる行動課題を確立した。
次に前頭前皮質の中のどの局所部位が衝動抑制に必須かを調べる。脳の機能マッピングには機能的核磁気共鳴イメージングや最初期遺伝子の発現解析など、どの脳領域が活動しているかを調べる方法が主流であるが、活動している領域が必要かどうかはわからない。近年光遺伝学的手法を用いて、脳の表面の局所的抑制を網羅的に行うことで、マウスの大脳皮質の機能マッピングが可能となった。しかし、この手法は前頭前皮質のような、脳深部に広がる領域には適用できない。そこで、行動課題遂行中に自動で光ファイバーを動かし脳深部の様々な場所を網羅的に抑制し、脳深部の機能マッピングが行える系を確立した。上記のすでに確立した衝動抑制行動課題と組み合わせることで、衝動抑制に関わる前頭前皮質のホットスポットを明らかにする準備が整った。
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| 今後の研究の推進方策 |
前頭前皮質は他の脳領域をトップダウン制御することで衝動抑制機能を果たしていると考えられるが、どの下流脳領域にどのような信号を送ることでその機能を果たしているのか明らかになっていない。今後は、衝動抑制に関わる前頭前皮質ホットスポット領域から下流脳領域への経路を明らかにし、その経路を通って送られる神経活動を明らかにする。ウィルスを用いた神経連絡の解析と、神経経路選択的な活動操作・記録によりこれを達成する。衝動行動を制御する前頭前皮質からのトップダウン信号を解明することで、衝動行動の抑制ができない様々な精神疾患患者においてこの信号を用いた情報処理にどのように異常を来しているのか、その神経基盤を明らかにする糸口となる。
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