| 研究領域 | マルチスケール精神病態の構成的理解 |
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| 研究課題/領域番号 |
19H05214
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
内田 周作 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (10403669)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | ストレス / うつ病 / エピジェネティクス / シナプス / 遺伝環境相互作用 |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、精神疾患発病脆弱性に関わる“ストレス感受性”の制御機構を分子-細胞-回路-行動の多階層アプローチにより検討することで、ストレス性精神疾患の構成的理解につなげることである。具体的には、独自に確立した遺伝・環境相互作用に起因するうつモデルマウス(GxEモデルマウス）で見出している分子階層におけるエピジェネティクス変容が上位階層（細胞、回路、行動）に及ぼす直接的な影響について検討する。エピゲノム編集技術、遺伝子操作、神経活動操作等により各階層を操作し、その上下位の階層における変容を抽出する。また、ストレス脆弱性やうつ様行動を示すマウスに対して、各階層に介入することでストレスレジリエンスの獲得や抗うつ作用を発揮することのできる制御法を開発する。２０１９年度は、遺伝・環境相互作用に起因するうつモデルマウスの腹側海馬におけるカルシウム・カルモデュリン依存性キナーゼIIβ遺伝子(Camk2b)の発現低下と、そのゲノム領域におけるエピジェネティクス修飾異常を見出した。一方、ストレスレジリエンスモデルにおいて、CaMKIIbの活性亢進を認めた。事実、Camk2b遺伝子過剰発現マウスはストレスレジリエンスを、逆にCamk2b遺伝子ノックアウトマウスはストレス感受性が増大することを確認し、CaMKIIbのストレス感受性制御に対する役割が明らかとなった。さらにCamk2b遺伝子上のDNAメチル化レベルが慢性ストレス負荷によって変化することを見出し、このエピゲノム修飾を正常化させるためのウイルスベクターの構築が完了した。細胞レベルの解析では、ストレス感受性群とCamk2bノックダウンマウスにおいて、AMPA受容体のシナプス膜上への移行が低下していることを見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ストレス感受性・レジリエンスモデルマウスにおける行動変容の原因遺伝子としてCamk2bを同定できた。また、ストレスによるCamk2bの発現低下のメカニズムとして、DNAメチル化が関わっていることが示唆された。現在論文投稿準備中であり、エピゲノム、分子、細胞、行動の各階層での解析が進んでいることから、順調に進捗していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
2019年度に作製したエピゲノム編集技術を可能とするウイルスベクターによって目的遺伝子の発現が回復し、細胞レベル・行動レベルでの表現型が認められるかを検討する。これらの実験に必要な機器は揃っているため、研究を行うための準備は十分にできている。
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