特異的ユビキチン鎖を標的としたRQC制御の分子基盤の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究領域: ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア
• 研究課題/領域番号: 19H05281
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 稲田 利文 東北大学, 薬学研究科, 教授 (40242812)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: リボソームユビキチン化 / 脱ユビキチン化 / リボソーム動態 / 翻訳品質管理 / リボソーム品質管理 / クライオ電子顕微鏡

研究実績の概要

正確な遺伝子発現は生命現象の根幹であり、その破綻や異常は様々な疾患の原因となる。細胞は異常な翻訳伸長阻害を認識し排除する品質管理機構を保持している。研究代表者は、連続した塩基性配列を持った新生鎖が翻訳伸長反応を停止させる結果、新生鎖のユビキチン化とプロテアソームによる迅速な分解(RQC)を世界に先駆けて報告した。E3ユビキチンライゲースRQT1が、特異的な翻訳停止状態のリボソームを認識し、リボソームタンパク質uS10をユビキチン化することが、翻訳品質管理の普遍的な分子機構である。本公募研究では、ユビキチン化によるRQCの新規制御機構として、ユビキチン化によるRQCの新規制御機構の解明を目的とする。本年度は、脱ユビキチン化酵素によるRQC促進機構を発見し、２つの脱ユビキチン化は独立な経路でRQCを促進することを明らかにした（投稿準備中）。また、次に、新規E3ユビキチンライゲースによるRQC抑制機構を解明した。RQCを抑制する機能を持つ新規E3ユビキチンライゲースのクリーニングを行い、候補因子を同定した。RQCにおける翻訳伸長途中でのサブユニット解離という新規反応を担うヒトRQT複合体を同定した(Sci Rep., 2020)。リボソームユビキチン化の生理機能について解析を行い、出芽酵母における小胞体ストレス時の新規な翻訳制御機構を発見し、E3ユビキチンライゲースNot4によるリボソームタンパク質eS7のユビキチン化が必須であることを明らかにした(BBRC, 2020; Sci. Rep. 2020)。またmRNA安定性決定機構としてCcr4-NOTが翻訳伸長速度を感知して分解速度を決定する分子基盤を明らかにした（Science, 2020）。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Case Western Reserve University/University of California, Berkeley(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Case Western Reserve University/University of California, Berkeley
• [国際共同研究] University of Munich(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: University of Munich
• [雑誌論文] Ccr4-Not monitors the translating ribosome for codon optimality. (2020)
  • 著者名/発表者名: Buschauer, R.1, Matsuo, Y.1, Sugiyama, T., Chen, YH., Alhusaini, N., Sweet, T., Ikeuchi, K., Cheng, J., Matsuki, Y., Gilmozzi, A., Berninghausen, O., Becker, T., Coller, J.*, Inada, T.* and Beckmann, R.*
  • 雑誌名: Science 巻: 368 ページ: 281
  • DOI: 10.1126/science.aay6912
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Crucial role of leaky initiation of uORF3 in the downregulation of HNT1 by ER stress. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuki, Y., Saito, T., Nakano, Y., Hashimoto, S., Matsuo, Y. and Inada, T.*
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 528 ページ: 186-192.
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.04.104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ribosomal protein S7 ubiquitination during ER stress in yeast is associated with selective mRNA translation and stress outcome (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuki, Y. 1, Matsuo, Y. 1, Nakano, Y., Iwasaki, S., Yoko, H., Udagawa, T., Li, S., Saeki, Y., Yoshihisa, T., Tanaka, K., Ingolia. N. T. and Inada, T.*
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 10 ページ: 19669
  • DOI: 10.1038/s41598-020-76239-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [備考] 東京大学医科学研究所RNA制御学分野
  • URL: http://www.inada-lab.ims.u-tokyo.ac.jp