| 研究領域 | ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア |
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| 研究課題/領域番号 |
19H05290
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| 研究機関 | 静岡大学 |
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研究代表者 |
鳴海 哲夫 静岡大学, 工学部, 准教授 (50547867)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | アミド結合等価体 / ユビキチン結合 / 分子認識 / タンパク質工学 |
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| 研究実績の概要 |
ペプチド結合を結合の長さと角度がよく似た炭素-炭素二重結合に置換したアルケン型ペプチド結合等価体を基盤として、ユビキチン分子間をつなぐユビキチン結合の等価置換によるユビキチン研究を展開した。
（１）アルケン型ユビキチン結合等価体の化学合成：p型水素結合のミミック効果を有するクロロアルケン骨格を導入したクロロアルケン型ユビキチン結合等価体の合成について検討した。これまでに確立したa,a-ジクロロ-b-アミノエステルの合成法を応用することで、側鎖にα,β-不飽和ケトンを有する鍵中間体の合成に成功した。さらに、カルボニル酸素等価体としてメチル基を有する(E)-メチルアルケン型についても、有機銅試薬による一電子還元反応を鍵反応とする合成経路を検討し、(E)-メチルアルケン型ユビキチン結合等価体が得られることを確認した。
（２）Gly-Gly型ペプチド結合の等価置換によるユビキチンミミックの化学合成：ユビキチンC末端Gly-Gly型ペプチド結合は、それ自身は加水分解されないものの、脱ユビキチン化酵素の分子認識に関与する。そこで、脱ユビキチン化酵素に加水分解抵抗性を有するアロステリック型ユビキチンミミックの化学合成について検討し、(E)-メチルアルケン型ペプチド結合等価体を含むユビキチンミミックを複数のフラグメントの化学選択的縮合反応（Native Chemical Ligation）を経て合成するプロセスを確立した。また、得られたGly-Gly配列を有するアルケン型ペプチド結合等価体をユビキチンC末端断片ペプチドに応用し、細胞膜透過性ユビキチン様ペプチドを合成した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
複数のアルケン型ユビキチン結合等価体の化学合成について、基本骨格の構築に成功し、有望な結果を得ている。また、Gly-Gly型ペプチド結合の等価置換によるユビキチンミミックの化学合成にも成功したため、研究はおおむね順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
アルケン型ユビキチン結合等価体の合成研究においては、全体の律速となっている一電子還元前駆体の合成経路を最適化し、アルケン型ユビキチン結合等価体の大量合成法の確立、さらにこれら等価体を応用したアルケン型ユビキチンミミックの合成を目指す。Gly-Gly型ペプチド結合等価体を含むユビキチン二量体ミミックを化学合成し、アロステリック型ユビキチンミミックの有用性を検証する。また、本領域内で進行中の複数の共同研究課題も合わせて進める。
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