直鎖状ユビキチン鎖を標的としたケモテクノロジーによる病態解析

2020 年度 実績報告書

• 研究領域: ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア
• 研究課題/領域番号: 19H05296
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 及川 大輔 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20455330)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 直鎖状ユビキチン鎖 / 化合物 / 炎症性疾患

研究実績の概要

ユビキチンのN末端を介した特殊な連結様式により形成される「直鎖状ユビキチン鎖(M1鎖コード)」は、NF-kBなどの炎症シグナルや細胞死を制御するユニークかつ希少なユビキチンコードとして、近年、大きな注目を集めている。本研究では、独自の阻害剤を含む各種研究ツールを駆使しM1鎖コードを標的としたケモテクノロジー解析を進め、生理機能と動作原理、さらに、その破綻に伴う各種病態形成の分子機序を明らかにする。
これまでの研究において、LUBACに対する強力かつ特異的な阻害剤としてHOIPINsを同定した（SLAS Discov. 2018；BBRC. 2019；Commun Biol. 2020）。中でもHOIPIN-8は、LUBACの活性中心であるHOIPサブユニットにマイケル反応により結合しユビキチンリガーゼ活性を抑制し、細胞レベルにおいて炎症性サイトカインや病原体分子パターン(PAMPs)によりLUBACを経由するNF-kBやIFN-b活性化を抑制した。一方で、TNF-aによって誘導される外因性アポトーシスを増強し、さらに、ABC-DLBCL(活性化B細胞様びまん性大細胞型 B細胞リンパ腫)細胞の増殖を選択的に抑制し、イミキモド添加によるマウス乾癬モデルにおいて、表皮の肥厚を抑制し、病変組織における各種サイトカイン(IL- 17、22、23)の誘導を抑制するなどの病態抑制効果を示した(Commun Biol. 2020)。
また、OTULIN阻害剤開発に関しても、各種in vitro解析やADME解析を含む共同研究から新たな知見が得られ、細胞膜透過性やOTULIN活性阻害能が大きく向上した候補化合物を取得することが出来た。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Capacity of extracellular globins to reduce liver fibrosis via scavenging reactive oxygen species and promoting MMP-1 secretion. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hieu VN, Thuy LTT, Hai H, Dat NQ, Hoang DV, Hanh NV, Phuong DM, Hoang TH, Sawai H, Shiro Y, Sato-Matsubara M, Oikawa D, Tokunaga F, Yoshizato K, Kawada N.
  • 雑誌名: Redox Biol. 巻: 52 ページ: 102286
  • DOI: 10.1016/j.redox.2022.102286
  • 査読あり
• [雑誌論文] The synchronized gene expression of retrotransposons and type I interferon in dermatomyositis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama Y, Shimizu A, Kanai S, Oikawa D, Tokunaga F, Tsukagoshi H, Ishikawa O.
  • 雑誌名: J Am Acad Dermatol. 巻: 84 ページ: 1103-1105
  • DOI: 10.1016/j.jaad.2020.05.051.
  • 査読あり
• [雑誌論文] His-Cytoglobin Deactivates Hepatic Stellate Cells and Inhibits Liver Fibrosis by Scavenging Reactive Oxygen Species. (2021)
  • 著者名/発表者名: Dat NQ, Thuy LTT, Hieu VN, Hai H, Hoang DV, Hai NTT, Thuy TTV, Komiya T, Rombouts K, Phuong DM, Hanh NV, Hoang TH, Sato-Matsubara M, Oikawa D, Yoishizato K, Tokunaga F, Pinzani M, Kawada M.
  • 雑誌名: Hepatology. 巻: 73 ページ: 2527-2545
  • DOI: 10.1002/hep.31752
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crosstalk between NDP52 and LUBAC in innate immune responses, cell death, and xenophagy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyashita H, Oikawa D, Terawaki S, Kabata D, Shintani A, Tokunaga F.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 12 ページ: 635475
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.635475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Th2 cells and macrophages cooperatively induce allergic inflammation through histamine signaling. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki N, Terawaki S, Shimizu K, Oikawa D, Sakamoto H, Sunami K, Tokunaga F.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 16 ページ: e0248158
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248158
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Th2 cell-derived histamine is involved in nasal Th2 infiltration in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki N, Terawaki S, Shimizu K, Oikawa D, Sakamoto H, Sunami K, Tokunaga F.
  • 雑誌名: Inflamm Res. 巻: 70 ページ: 539-541
  • DOI: 10.1007/s00011-021-01458-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coordination of retrotransposons and type I interferon with distinct interferon pathways in dermatomyositis, systemic lupus erythematosus and autoimmune blistering disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama Y, Shimizu A, Kanai S, Oikawa D, Motegi SI, Tokunaga F, Ishikawa O.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 ページ: 23146
  • DOI: 10.1038/s41598-021-02522-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Linear ubiquitin code: Its writer, erasers, decoders, inhibitors, and implications in disorders. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oikawa D, Sato Y, Ito H, Tokunaga F.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 21 ページ: 3381
  • DOI: 10.3390/ijms21093381
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cellular and Mathematical Analyses of LUBAC Involvement in T Cell Receptor-mediated NF-κB Activation Pathway. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oikawa D, Hatanaka N, Suzuki T, Tokunaga F.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 11 ページ: 601926
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.601926
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン修飾を介した炎症・免疫応答制御機構の研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔
  • 学会等名: 第67回日本生化学会近畿支部例会
  • 招待講演
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、自己免疫水泡症における協調したレトロトランスポゾンとⅠ型IFN経路の特徴 (2021)
  • 著者名/発表者名: 栗山 裕子、清水 晶、金井 早紀、及川 大輔、徳永 文稔、石川 治、茂木 精一郎
  • 学会等名: 第68回北関東医学会総会
• [学会発表] A novel LUBAC-associated protein plays important roles in inflammatory response through regulation of programmed cell death. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tran Thi Thuy Linh、清水 康平、及川 大輔、高橋 宏隆、澤崎 達也、徳永 文稔
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] Identification of OTUD1 deubiquitinase as a regulator for innate immune responses, cell death, and inflammatory bowel disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Oikawa D, Gi M, Kosako H, Shimizu K, Shiota M, Takahashi H, Sawasaki T, Tokunaga F.
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] LUBACユビキチンリガーゼと直鎖状ユビキチン鎖が筋萎縮性側索硬化症関連 タンパク質TDP-43の細胞質内凝集形成を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 寺脇正剛、張強、及川大輔、林邦忠、布村一人、駒川晋輔、臼杵克之助、徳永文稔
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 直鎖状ポリユビキチン鎖デコーダーZnUBPのNF-kBシグナル制御機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩崎誠、長尾和哉、及川大輔、小迫英尊、徳永文稔、高橋宏隆、澤崎達也
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] A novel LUBAC-associated protein regulates NF-kB activation, apoptosis and necroptosis pathway. (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水康平、Tran Thi Thuy Linh、 及川大輔、高橋宏隆、澤崎達也、徳永文稔
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Cellular functions regulated by complex-type ubiquitination including linear polyubiquitin chain (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga F, Terawaki S, Oikawa D, Shimizu K.
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 非定型型直鎖状ユビキチン鎖を足場とするNF-κB活性化の細胞機能と数理モデル (2020)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔、及川大輔、畑中尚也、鈴木貴
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular bases for HOIPINs-mediated inhibition of LUBAC and innate immune responses. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oikawa D, Tokunaga F.
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] NDP52のユビキチン結合性を介した炎症応答・細胞死制御とLUBAC阻害剤の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮下裕久、及川大輔、寺脇正剛、徳永文稔
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] Mathematical Model of Linear Ubiquitination-mediated NF-κB Activation Pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga F, Oikawa D, Hatanaka N, Suzuki T.
  • 学会等名: JSPS Core-to-Core Program “Establishing International Research Network of Mathematical Oncology"
  • 招待講演
• [学会発表] Involvement of atypical linear ubiquitin as a scaffold for inflammatory signaling and proteinopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔、伊東秀文、及川大輔
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Comprehensive identification and functional analysis of novel decoder molecules for linear polyubiquitin chain using a wheat cell-free system. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Nagao K, Iwasaki M, Sato Y, Oikawa D, Tokunaga F, Sawasaki T.
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演