マルチモーダル生体イメージングシステムを活用したタウ蛋白質相転移メカニズムの解明

2019 年度 実績報告書

• 研究領域: シンギュラリティ生物学
• 研究課題/領域番号: 19H05437
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 佐原 成彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, グループリーダー(定常) (40261185)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 凝集性タウ蛋白質 / マウスモデル / 恒常性ミクログリア

研究実績の概要

老年性認知症病態の大半を占める凝集性タウ蛋白質の脳内蓄積は神経機能障害や細胞脱落と密接に関連していることが知られているが、生理的に微小管結合能を有するタウ蛋白質がどのように自己凝集能を獲得し、どのようなタウ蛋白質分子種が毒性を発揮し、さらに毒性を有するタウ蛋白質が特定脳領域より拡散・伝播するのか、その技術的特異点は明らかになっていない。本研究では、タウ蛋白質相転移（正常から異常への変換点）がタウ蛋白質毒性の本体であると仮定し、生体イメージング技術を用いてrTg4510タウオパチーマウス(P301L変異型ヒトタウ蛋白質を大脳皮質・海馬にて過剰発現し約６ヶ月齢にて凝集性タウ蛋白質封入体形成に伴う脳委縮が検出されるマウス)におけるタウ病変発症の技術的特異点を同定することを目的とする。本年度は、凝集性タウ蛋白質線維(タウ244-372断片をヘパリン誘導により凝集させた線維)の脳内投与の予備実験を行い、神経変性への影響を確認した。また、タウオパチーの早期病態として興奮性ニューロンと抑制性ニューロンのバランス異常に着目したところ、２ヶ月齢のrTg4510タウオパチーマウス脳内で抑制性ニューロンの障害が興奮性ニューロンの変性や細胞死に先んじて起こることを見出した。さらに、タウ病変に伴う神経炎症を評価する目的で恒常性ミクログリアマーカーであるP2Y12受容体の加齢依存的な変化をタウオパチーマウスモデルにて評価し、タウ病変早期に恒常性ミクログリアが減少することを突き止めた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

共同研究者との共著論文を複数出版することができた。

今後の研究の推進方策

タウ病変の可視化に加えミクログリアの動態変化の追跡を可能とする早期病態変化を検出しうる生体イメージング技術の開発を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Nasal vaccine delivery attenuates brain pathology and cognitive impairment in tauopathy model mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Hiroki、Imamura Keiko、Ji Bin、Tsukita Kayoko、Enami Takako、Takao Keizo、Miyakawa Tsuyoshi、Hasegawa Masato、Sahara Naruhiko、Iwata Nobuhisa、Inoue Makoto、Hara Hideo、Tabira Takeshi、Ono Maiko、Trojanowski John Q.、Lee Virginia M.-Y.、Takahashi Ryosuke、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Inoue Haruhisa
  • 雑誌名: npj Vaccines 巻: 5 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41541-020-0172-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Selective Disruption of Inhibitory Synapses Leading to Neuronal Hyperexcitability at an Early Stage of Tau Pathogenesis in a Mouse Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimojo Masafumi、Takuwa Hiroyuki、Takado Yuhei、Tokunaga Masaki、Tsukamoto Satoshi、Minatohara Keiichiro、Ono Maiko、Seki Chie、Maeda Jun、Urushihata Takuya、Minamihisamatsu Takeharu、Aoki Ichio、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Suhara Tetsuya、Sahara Naruhiko、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 40 ページ: 3491～3501
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2880-19.2020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical heterogeneity of frontotemporal dementia and Parkinsonism linked to chromosome 17 caused by MAPT N279K mutation in relation to tau positron emission tomography features (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Aya、Shimada Hitoshi、Nishioka Kenya、Takanashi Masashi、Hayashida Arisa、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Funayama Manabu、Ueno Yuji、Hatano Taku、Sahara Naruhiko、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 34 ページ: 568～574
  • DOI: 10.1002/mds.27623
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo binding of a tau imaging probe, [ 11 C]PBB3, in patients with progressive supranuclear palsy (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Hironobu、Shimada Hitoshi、Sahara Naruhiko、Ono Maiko、Koga Shunsuke、Kitamura Soichiro、Niwa Fumitoshi、Hirano Shigeki、Kimura Yasuyuki、Ichise Masanori、Shinotoh Hitoshi、Zhang Ming Rong、Kuwabara Satoshi、Dickson Dennis W.、Toda Tatsushi、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 34 ページ: 744～754
  • DOI: doi: 10.1002/mds.27643
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tau binding protein CAPON induces tau aggregation and neurodegeneration (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Shoko、Matsuba Yukio、Kamano Naoko、Mihira Naomi、Sahara Naruhiko、Takano Jiro、Muramatsu Shin-ichi、Saido Takaomi C.、Saito Takashi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-019-10278-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tau isoform expression and phosphorylation in marmoset brains (2019)
  • 著者名/発表者名: Sharma Govinda、Huo Anni、Kimura Taeko、Shiozawa Seiji、Kobayashi Reona、Sahara Naruhiko、Ishibashi Minaka、Ishigaki Shinsuke、Saito Taro、Ando Kanae、Murayama Shigeo、Hasegawa Masato、Sobue Gen、Okano Hideyuki、Hisanaga Shin-ichi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 ページ: 11433～11444
  • DOI: 10.1074/jbc.RA119.008415
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between Brain and Plasma Glutamine Levels in Healthy Young Subjects Investigated by MRS and LC/MS (2019)
  • 著者名/発表者名: Takado Yuhei、Sato Naoto、Kanbe Yuta、Tomiyasu Moyoko、Xin Lijing、Near Jamie、Yoshikawa Kohki、Sahara Naruhiko、Higashi Tatsuya、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Obata Takayuki
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 11 ページ: 1649～1649
  • DOI: 10.3390/nu11071649
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PET-detectable tau pathology correlates with long-term neuropsychiatric outcomes in patients with traumatic brain injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahata K、Kimura Y、Sahara N、Koga S、Shimada H、Ichise M、Saito F、Moriguchi S、Kitamura S、Kubota M、Umeda S、Niwa F、Mizushima J、Morimoto Y、Funayama M、Tabuchi H、Bieniek K. F、Kawamura K、Zhang M-R、Dickson D. W、Mimura M、Kato M、Suhara T、Higuchi M
  • 雑誌名: Brain 巻: 142 ページ: 3265～3279
  • DOI: 10.1093/brain/awz238
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pathological Progression Induced by the Frontotemporal Dementia-Associated R406W Tau Mutation in Patient-Derived iPSCs (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Mari、Shiozawa Seiji、Tsuboi Daisuke、Amano Mutsuki、Watanabe Hirotaka、Maeda Sumihiro、Kimura Taeko、Yoshimatsu Sho、Kisa Fumihiko、Karch Celeste M.、Miyasaka Tomohiro、Takashima Akihiko、Sahara Naruhiko、Hisanaga Shin-ichi、Ikeuchi Takeshi、Kaibuchi Kozo、Okano Hideyuki
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 13 ページ: 684～699
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2019.08.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Microglial contributions to tau-induced neurodegeneration in a mouse model of tauopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Sahara Naruhiko
  • 学会等名: Tau 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Dissecting neurofibrillary tangle formation in cellular and mouse models of tauopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Sahara Naruhiko
  • 学会等名: APPS2019
  • 国際学会
• [学会発表] マルチモーダルイメージングによる認知症発症メカニズムの探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [学会発表] 生体イメージング技術を基盤としたタウオパチー創薬プラットフォームの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第 38 回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Distinct microglial response against Alzheimer’s pathologies characterized by P2Y12 receptor (2019)
  • 著者名/発表者名: Naruhiko Sahara, Jun Maeda, Takeharu Minamihisamatsu, Masafumi Shimojo, Maiko Ono, Keiichiro Minatohara, Hiroyuki Takuwa, Yuhei Takado, Bin Ji, Ming-Rong Zhang, Makoto Higuchi
  • 学会等名: SFN 2019
  • 国際学会