公募研究
研究目的：緑膿菌（P. aeruginosa）は、他の細菌に比べて、一般に物質透過制限が極めて高い外膜で覆われているために薬が効きにくいうえに、最近、従来の抗生物質などに幅広く耐性を獲得した「多剤耐性緑膿菌」の出現が世界規模の問題となっている。我々はこれまでに、緑膿菌に対して選択的な抗菌活性を示すヌクレオシド系MraY阻害天然物であるムレイドマイシン1)に関する研究を行ってきており、ムレイドマイシン誘導体を含むヌクレオシド系天然物群と、その標的分子であるMraYとの複合体の網羅的なX線結晶構造解析に成功した2)。これらの成果を基盤として、本研究では、緑膿菌選択的に抗菌活性を示すウリジルペプチド系化学コミュニケーション分子の取り込み機能を利用し、MraY阻害活性を有するヌクレオシド系天然物を積極的に創薬シーズへと展開すべく、トランスポーター認識能の拡張を行うともに、グラム陽性菌にのみ有効な他のMraY阻害天然物の抗菌スペクトルの拡張を行い、緑膿菌を中心とした薬剤耐性菌に対する創薬シーズを開発する事を目的とする。研究結果：MraY阻害とMraYの複合体X線結晶構造解析から、ウレアジペプチド部の2つのアミノ酸残基はMraYとの結合に関与しない事が示唆された。ムレイドマイシン誘導体を合成して構造活性相関を検討したところ、予想通りアミノ酸残基の種類によらず強力なMraY阻害活性が見られた。一方で、抗緑膿菌活性はアミノ酸残基の種類により大きく変化する事がわかった。そこで、ムレイドマイシン誘導体の耐性菌を作製し、本耐性菌の全ゲノムシークエンス解析を行う事で、オリゴペプチドトランスポーターとして知られているNppA1A2BCDがムレイドマイシン選択的なトランスポーターである事を同定した。抗緑膿菌活性の変化は、NppA1A2BCDによる分子認識に依存すると予想される。その他、ツニカマイシンのMraY阻害活性増強や、スファエリミシンの合成研究も行っている。
2: おおむね順調に進展している
ムレイドマイシンのMraY阻害活性と抗緑膿菌活性に関する構造活性相関を検討する事が出来、今後の薬物設計指針が得られたため。更に、オリゴペプチドトランスポーターとして知られているNppA1A2BCDがムレイドマイシン選択的なトランスポーターである事を同定できたため。
ムレイドマイシンの構造活性相関研究で得られた知見を、他のヌクレオシド系天然物に適用し、緑膿菌への抗菌活性の向上を図る。
すべて 2020
すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (2件)
J. Med. Chem.
巻: 63 ページ: 9803－9827
10.1021/acs.jmedchem.0c00973
