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医薬などへの応用が盛んな低分子は、天然物や合成化合物を中心に活発に研究されてきました。低分子は合成が容易で、比較的製造コストが低く、経口吸収性など生体への投与に適した性質を持っています。一方で、生体高分子に比較すると分子サイズが小さいため、生体分子に結合した場合に十分な阻害活性を示さないことが問題になります。この研究課題では、これら低分子の長所を生かし、短所を低減する高機能な新規分子の開発を目指しました。
昨年度に引き続き、神経変性疾患の原因とされるタンパク質に注目し、その細胞内相分離と凝集過程を解析を続けた。当該タンパク質をGFPおよびタグ融合タンパク質として発現させ、このタグに特異的な低分子を含むAUTAC分子を設計・合成したところ、期待する分解がウェスタンブロットにより示唆された。しかしながら、この融合タンパク質はGFPとタグを合わせた分子量が、本来のタンパク質配列分子量より大きく、当該タンパク質の性質を十分に残しているか懸念が残る。そこでGFPを分子量の小さいライブセル・イメージング用タグであるC4タグに置き換えた。C4タグはFLAsH色素によりin situで蛍光標識できる。
新たに調整した融合タンパク質を相分離条件におき、AUTAC化合物で処理したところ、オートファジーマーカーであるRFP-LC3タンパク質との共局在が観察された。今後は分解効率と液滴の固さとの関係解明を進めていきたい。
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