細菌-宿主間ケミカルエコロジーの理解とワクチンアジュバント開発への展開

2021 年度 実績報告書

• 研究領域: 化学コミュニケーションのフロンティア
• 研究課題/領域番号: 20H04776
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 下山 敦史 大阪大学, 理学研究科, 助教 (90625055)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: リポ多糖 / リピドA / アジュバント / ケミカルエコロジー / 免疫制御 / 共生菌 / Alcaligenes faecalis

研究実績の概要

研究代表者は、グラム陰性菌外膜成分リポ多糖とその活性中心リピドAについて、構造と免疫調節作用の相関を解明してきた。近年は、細菌-宿主間ケミカルエコロジー研究の観点から、生体内環境に生息する細菌について、リピドAの機能解析とアジュバントへの応用について研究を進めてきた。共生菌リピドAならば低毒性ながら共生関係構築の鍵となる恒常性維持機能を有すると考え、腸管における細菌-宿主間化学コミュニケーションの解析と低毒性アジュバントの創出を目的として、腸管免疫調節を担うパイエル板の共生菌Alcaligenes faecalisに着目し、リポ多糖の精製と構造決定、さらにはリピドA群の系統的合成と機能評価を実施し、活性中心構造を同定するとともに、A. faecalisリピドAが有望な粘膜ワクチンアジュバントであることを見いだしてきた。
本年度は、リポ多糖部分構造であるKdo-リピドAの合成を達成し、Kdoの付加によりリピドAの活性が減弱することを明らかにした。さらには、A. faecalisリピドAのアシル鎖側鎖に存在する特徴的なヒドロキシ基に着目した構造活性相関研究を展開し、１０種のリピドAから成るライブラリの合成を達成し、着目したヒドロキシ基がTLR4の活性化制御に影響することを細胞実験により明らかにするとともに、マウスを用いたin vivo試験により、IgA産生増強作用にも影響することを明らかにした。本研究で見いだしたA. faecalisリピドAは、有望なワクチンアジュバント候補として、２０２１年より研究用試薬として市販も開始された。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Naples Federico II/University of Milano-Bicocca(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: The University of Naples Federico II/University of Milano-Bicocca
• [国際共同研究] University of Cambridge(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of Cambridge
• [国際共同研究] Research Center Borstel(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Research Center Borstel
• [国際共同研究] Spanish National Research Council(スペイン)
  • 国名: スペイン
  • 外国機関名: Spanish National Research Council
• [雑誌論文] Revisiting Glycosylations Using Glycosyl Fluoride by BF3・Et2O: Activation of Disarmed Glycosyl Fluorides with High Catalytic Turnover (2021)
  • 著者名/発表者名: Manabe Yoshiyuki、Matsumoto Takuya、Ikinaga Yuka、Tsutsui Yuya、Sasaya Shota、Kadonaga Yuichiro、Konishi Akihito、Yasuda Makoto、Uto Tomoya、Dai Changhao、Yano Kumpei、Shimoyama Atsushi、Matsuda Ayana、Fukase Koichi
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 24 ページ: 6～10
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03233
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipid A-Mediated Bacterial?Host Chemical Ecology: Synthetic Research of Bacterial Lipid As and Their Development as Adjuvants (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimoyama Atsushi、Fukase Koichi
  • 雑誌名: Molecules 巻: 26 ページ: 6294～6294
  • DOI: 10.3390/molecules26206294
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Energetics of lipid transport by the ABC transporter MsbA is lipid dependent (2021)
  • 著者名/発表者名: Guo Dawei、Singh Himansha、Shimoyama Atsushi、Guffick Charlotte、Tang Yakun、Rowe Sam M.、Noel Timothy、Spring David R.、Fukase Koichi、van Veen Hendrik W.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 ページ: 1379
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02902-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chemically Synthesized Alcaligenes Lipid A as an Adjuvant to Augment Immune Responses to Haemophilus Influenzae Type B Conjugate Vaccine (2021)
  • 著者名/発表者名: Liu Zilai、Hosomi Koji、Shimoyama Atsushi、Yoshii Ken、Sun Xiao、Lan Huangwenxian、Wang Yunru、Yamaura Haruki、Kenneth Davie、Saika Azusa、Nagatake Takahiro、Kiyono Hiroshi、Fukase Koichi、Kunisawa Jun
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 12 ページ: 763657
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.763657
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intratumoral administration of astatine-211-labeled gold nanoparticle for alpha therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato Hiroki、Huang Xuhao、Kadonaga Yuichiro、Katayama Daisuke、Ooe Kazuhiro、Shimoyama Atsushi、Kabayama Kazuya、Toyoshima Atsushi、Shinohara Atsushi、Hatazawa Jun、Fukase Koichi
  • 雑誌名: Journal of Nanobiotechnology 巻: 19 ページ: 223
  • DOI: 10.1186/s12951-021-00963-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide Derived From the Lymphoid-Resident Commensal Bacteria Alcaligenes faecalis Functions as an Effective Nasal Adjuvant to Augment IgA Antibody and Th17 Cell Responses (2021)
  • 著者名/発表者名: Wang Yunru、Hosomi Koji、Shimoyama Atsushi、Yoshii Ken、Nagatake Takahiro、Fujimoto Yukari、Kiyono Hiroshi、Fukase Koichi、Kunisawa Jun
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 699349
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.699349
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide from Gut‐Associated Lymphoid‐Tissue‐Resident Alcaligenes faecalis: Complete Structure Determination and Chemical Synthesis of Its LipidA (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimoyama Atsushi、Di Lorenzo Flaviana、Kunisawa Jun、Kiyono Hiroshi、Molinaro Antonio、Fukase Koichi et.al.
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 60 ページ: 10023～10031
  • DOI: 10.1002/anie.202012374
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] α‐Emitting cancer therapy using 211At‐AAMT targeting LAT1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaneda‐Nakashima Kazuko、Zhang ZiJian、Manabe Yoshiyuki、Shimoyama Atsushi、Kabayama Kazuya、Watabe Tadashi、Kanai Yoshikatsu、Ooe Kazuhiro、Toyoshima Atsushi、Shirakami Yoshifumi、Yoshimura Takashi、Fukuda Mitsuhiro、Hatazawa Jun、Nakano Takashi、Fukase Koichi、Shinohara Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 1132～1140
  • DOI: 10.1111/cas.14761
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Campylobacter jejuni由来リピドA群の化学合成とその機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤江駿成、中川翔、松浦良史、下山敦史、深瀬浩一
  • 学会等名: 日本化学会第102春季年会
• [学会発表] Synthesis and function of gut-associated lymphoid-tissue-resident Alcaligenes faecalis lipooligosaccharide partial structures (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Uto, Atsushi Shimoyama, Haruki Yamaura, Koji Hosomi, Jun Kunisawa, Koichi Fukase
  • 学会等名: 日本化学会第102春季年会
• [学会発表] Regulation of Bacterial Lipid A-Induced Innate Immune Activation by Endogenous Amphiphilic Molecules (2022)
  • 著者名/発表者名: Tran Duc Khiem, Atsushi Shimoyama, Takushi Ichinoo, Joan G Caldentey, Koichi Fukase
  • 学会等名: 日本化学会第102春季年会
• [学会発表] 新規アルファ線核医学治療薬剤開発を目指した211At-FAPIの合成と評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 麻生彩佳、兼田加珠子、下山敦史、角永悠一郎、白神宜史、渡部直史、豊嶋厚史、羽場宏光、王 洋、篠原 厚、深瀬浩一
  • 学会等名: 日本化学会第102春季年会
• [学会発表] ガングリオシド分子種による自然免疫応答および細胞死経路の制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井ノ口仁一、狩野裕考、新田昂大、稲森啓一郎、石川潮、樺山一哉、下山敦史、安藤弘宗、石田秀治、深瀬浩一
  • 学会等名: 第６回糖鎖免疫研究会
• [学会発表] Lipid A Mediated Bacterial-host Chemical Ecology: Synthetic Research of Lipid A and Development as Adjuvants (2021)
  • 著者名/発表者名: A. Shimoyama
  • 学会等名: Asian Carbohydrate Chemistry and Glycobiology Webinar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synthesis and Immunological Functions of Symbiotic Bacterial Lipopolysaccharide Partial Structures (2021)
  • 著者名/発表者名: A. Shimoyama, K. Mizote, T. Uto, H. Yamaura, F. Di Lorenzo, Y. Fujimoto, J. Kunisawa, H. Kiyono, A. Molinaro, K. Fukase
  • 学会等名: Pacifichem2021
  • 国際学会
• [学会発表] Systematic chemical synthesis and immunological function of Campylobacter jejuni lipid As (2021)
  • 著者名/発表者名: A. Shimoyama, S. Nakagawa, Y. Matsuura, T. Fujie, K. Fukase
  • 学会等名: Pacifichem2021
  • 国際学会
• [学会発表] Synthesis of gut symbiotic Alcaligenes faecalis lipid A library and their immunological functions (2021)
  • 著者名/発表者名: H. Yamaura, A. Shimoyama, K. Mizote, K. Hosomi, J. Kunisawa, K. Fukase
  • 学会等名: Pacifichem2021
  • 国際学会
• [学会発表] Synthesis and function of gut-associated lymphoid-tissue-resident Alcaligenes faecalis lipooligosaccharide partial structure (2021)
  • 著者名/発表者名: T. Uto, A. Shimoyama, H. Yamaura, A. Matsuda, K. Hosomi, J. Kunisawa, K. Fukase
  • 学会等名: 16th Meeting of the International Endotoxin and Innate Immunity Society (IEIIS-16)
  • 国際学会
• [学会発表] Chemical synthesis and function of Campylobacter jejuni lipid As, (2021)
  • 著者名/発表者名: T. Fujie, S. Nakagawa, Y. Matsura, A. Shimoyama, K. Fukase
  • 学会等名: 16th Meeting of the International Endotoxin and Innate Immunity Society (IEIIS-16)
  • 国際学会
• [学会発表] Synthesis and function of Helicobacter pylori peptidoglycan fragments (2021)
  • 著者名/発表者名: R. Hu, A. Shimoyama, K. Fukase
  • 学会等名: 16th Meeting of the International Endotoxin and Innate Immunity Society (IEIIS-16)
  • 国際学会
• [学会発表] Innate immune function of chemically synthesized monophosphoryl lipid As from Alcaligenes faecalis, (2021)
  • 著者名/発表者名: D. Kenneth, H. Yamaura, A. Shimoyama, K. Fukase
  • 学会等名: 16th Meeting of the International Endotoxin and Innate Immunity Society (IEIIS-16)
  • 国際学会
• [学会発表] リピドAの化学合成が拓く細菌－宿主間ケミカルエコロジー (2021)
  • 著者名/発表者名: 下山敦史
  • 学会等名: 第40回日本糖質学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] パイエル板組織内共生菌アルカリゲネスのリポ多糖の免疫学的特徴を利用したアジュバント開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 細見晃司、下山敦史、柴田納央子、王韻茹、吉井健、長竹貴広、宇戸智哉、山浦遼生、藤本ゆかり、清野宏、深瀬浩一、國澤純
  • 学会等名: 第25回日本ワクチン学会学術集会
• [学会発表] 腸管関連リンパ組織共生菌リポオリゴ糖部分構造の合成と機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宇戸智哉、山浦遼生、松田彩那、細見晃司、國澤純、下山敦史、深瀬 浩一
  • 学会等名: 第40回日本糖質学会年会
• [学会発表] Chemical synthesis and immunological function of gut symbiotic bacterial lipid A and its analogs (2021)
  • 著者名/発表者名: H. Yamaura, K. Mizote, A. Shimoyama, A. Recio, K. Hosomi, S. Martin Satamaria, J. Kunisawa, K. Fukase
  • 学会等名: 第26回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
• [学会発表] 新規アルファ線ブラキセラピー開発に向けたAt-211標識金ナノ粒子の合成と機能評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 黄栩昊、加藤弘樹、角永悠一郎、下山敦史、樺山一哉、大江一弘、豊嶋厚史、篠原厚、深瀬浩一
  • 学会等名: 日本放射化学会第65回討論会
• [学会発表] 腸管関連リンパ組織共生菌リピドAおよびその類縁体群の系統的化学合成と免疫機能評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山浦遼生、下山敦史、溝手啓介、Davie Kenneth、細見晃司、國澤純、深瀬浩一
  • 学会等名: 第63回天然有機化合物討論会
• [学会発表] 共生菌Alcaligenes faecalis リピドAおよびその類縁体の合成と免疫機能評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山浦遼生、下山敦史、溝手啓介、細見晃司、國澤純、深瀬浩一
  • 学会等名: 第41回有機合成若手セミナー
• [学会発表] 腸管関連リンパ組織共生菌Alcaligenes faecalis由来リピドAの合成と機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 下山敦史、山浦遼生、宇戸智哉、細見 晃司、Flaviana Di Lorenzo、藤本ゆかり、Antonio Molinaro、國澤純、清野宏、深瀬浩一
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第15回年会
• [学会発表] 腸管パイエル板共生菌A. faecalis由来リポオリゴ糖部分構造の合成と機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宇戸智哉、山浦遼生、松田彩那、細見晃司、國澤純、下山敦史、深瀬浩一
  • 学会等名: 第21回関西グライコサイエンスフォーラム
• [学会発表] Synthesis and immune function of monophosphoryl lipid As from symbiotic bacteria Alcaligenes faecalis (2021)
  • 著者名/発表者名: Davie Kenneth, Haruki Yamaura,Atsushi Shimoyama, and Koichi Fukase
  • 学会等名: 第11回CSJ化学フェスタ
• [学会発表] コアオリゴ糖部分構造の化学合成と機能評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松田彩那・宇戸智哉 ・下山敦史・深瀬浩一
  • 学会等名: 第11回CSJ化学フェスタ
• [学会発表] 核医学治療法を目指したAt-211標識機能化金ナノ粒子創製と評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 黄栩昊、加藤弘樹、角永悠一郎、下山敦史、樺山一哉、大江一弘、豊嶋厚史、篠原厚、深瀬浩一
  • 学会等名: 第１５回バイオ関連化学シンポジウム
• [学会発表] リピドAを介した細菌-宿主間ケミカルエコロジーの理解とワクチンアジュバント開発への展開 (2021)
  • 著者名/発表者名: 下山敦史, 山浦遼生, 宇戸智哉, Davie Kenneth, 松田彩那, 細見 晃司, Di Lorenzo Flaviana, 藤本ゆかり, Molinaro Antonio, 國澤純, 清野宏, 深瀬浩一
  • 学会等名: 新学術領域研究「化学コミュニケーションのフロンティア」第８回公開シンポジウム
• [図書] リピドAと免疫アジュバントへの展開、CSJカレントレビュー39：生体分子と疾患 (2021)
  • 著者名/発表者名: 下山敦史，深瀬浩一
  • 総ページ数: 106-114
  • 出版者: 化学同人
• [図書] フローマイクロ合成の最新動向 (2021)
  • 著者名/発表者名: 深瀬浩一、真鍋良幸、下山敦史
  • 総ページ数: 113-121
  • 出版者: シーエムシー出版
• [図書] Conjugation Strategies for Development of Bioactive Middle Molecules, Middle Molecular Strategy (2021)
  • 著者名/発表者名: Y. Manabe, A. Shimoyama, K. Kabayama, K. Fukase
  • 総ページ数: 3-20
  • 出版者: Springer
• [備考] 深瀬研ホームページ
  • URL: http://www.chem.sci.osaka-u.ac.jp/lab/fukase/
• [産業財産権] 電解酸化反応による放射標識アリール化合物の製造方法 (2022)
  • 発明者名: 深瀬浩一、豊嶋厚史、下山敦史、角永悠一郎 et. al.
  • 権利者名: 国立大学法人大阪大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2022-035169
• [産業財産権] α線放出抗体薬物複合体 (2021)
  • 発明者名: 樺山一哉、深瀬浩一、真鍋良幸、下山敦史 et. al.
  • 権利者名: 国立大学法人大阪大学、公益財団法人野口研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2021-160158
• [産業財産権] At-211アスタチン標識金ナノ粒子の局所投与による悪性腫瘍増殖抑制 (2021)
  • 発明者名: 加藤弘樹、深瀬浩一、下山敦史、角永悠一郎 et. al.
  • 権利者名: 国立大学法人大阪大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2021-022612