代謝変化に伴う迷走神経性炎症制御の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究領域: 予防を科学する炎症細胞社会学
• 研究課題/領域番号: 20H04943
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 肝臓 / 迷走神経 / 非アルコール性脂肪性肝疾患

研究実績の概要

ホルモンや栄養素といった代謝環境の変化は、直接的に臓器炎症を誘導するだけでなく、迷走神経を介して間接的にも炎症応答を制御する。また、過栄養では、代謝環境変化による迷走神経応答が消失し、恒常的な抑制状態を呈する。過栄養での肝臓慢性炎症として、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）が知られているが、NASH発症メカニズムに、過栄養による迷走神経制御異常が関与する可能性が考えられる。迷走神経性の炎症応答制御のNASH発症における役割およびそのメカニズムは、十分に解明されていない。そこで、本研究課題では、「代謝変化に伴う肝臓炎症応答と迷走神経によるその制御の解明」を目的とする。具体的に、本研究課題では、代謝変化に伴う迷走神経性の肝臓炎症制御の役割、肝臓炎症応答の迷走神経による制御のメカニズムを解明する。
本年度には、代謝変化に伴う肝臓迷走神経活動変化の解明と、DREADD技術により作出した迷走神経操作マウスを用いて、その迷走神経活動変化が糖・エネルギー代謝に及ぼす影響の解明を行った。迷走神経肝臓枝の活動は、脳室内インスリン投与や経口糖負荷により、負荷後60分より変動し、その変動により肝臓糖産生が抑制されることを見出した。脳室内インスリン投与や経口糖負荷と同様の神経活動変化を、迷走神経操作マウスにおいて再現したとこと、肝糖産生抑制を来し、肝臓でのTnfやIl1遺伝子の発現は変化しなかったが、Il6遺伝子が増加した。これらの知見は、急性の糖代謝変動により肝臓炎症応答が強く影響を受けることを示唆した。
高脂肪餌の投与により肥満・インスリン抵抗性・非アルコール性脂肪肝を誘導し、脳室内インスリン投与や経口糖負荷による迷走神経活動変化を評価した。肥満・インスリン抵抗性状態では、これらの刺激による神経活動変化は起こらなかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度には、代謝変化に伴う肝臓迷走神経活動変化の解明と、DREADD技術により作出した迷走神経操作マウスを用いて、その迷走神経活動変化が糖・エネルギー代謝に及ぼす影響の解明を行った。迷走神経肝臓枝の活動は、脳室内インスリン投与や経口糖負荷により、負荷後60分より変動し、その変動により肝臓糖産生が抑制されることを見出した。脳室内インスリン投与や経口糖負荷と同様の神経活動変化を、迷走神経操作マウスにおいて再現したとこと、肝糖産生抑制を来し、肝臓でのTnfやIl1遺伝子の発現は変化しなかったが、Il6遺伝子が増加した。これらの知見は、急性の糖代謝変動により肝臓炎症応答が強く影響を受けることを示唆した。
高脂肪餌の投与により肥満・インスリン抵抗性・非アルコール性脂肪肝を誘導し、脳室内インスリン投与や経口糖負荷による迷走神経活動変化を評価した。肥満・インスリン抵抗性状態では、これらの刺激による神経活動変化は起こらなかった。今後は、高脂肪餌投与肥満・インスリン抵抗性状態での迷走神経活動操作による肝臓炎症応答への作用の解明の検討を行う。研究計画は、ほぼ予定通りに進んでおり、おおむね順調に進展していると言える。

今後の研究の推進方策

本研究課題では、DREADD技術により作出した「迷走神経操作マウス」を用いて、１）代謝変化に伴う迷走神経性の肝臓炎症制御の役割、２）肝臓炎症応答の迷走神経制御メカニズムを解明する。
今後は、１）代謝変化に伴う迷走神経性の肝臓炎症制御の役割を解明するために、急性代謝変化に伴う肝炎症応答において、迷走神経制御の役割を検討する。具体的には、肝糖取り込み亢進状態により惹起される炎症応答に対し、迷走神経操作を行う。迷走神経活動の増減が、代謝性炎症誘導に及ぼす影響を解明する。さらに、非アルコール性脂肪肝炎誘導条件で、迷走神経活動を操作し、非アルコール性脂肪肝炎の発症・増悪における迷走神経の役割を解明する。
２）肝炎症応答の迷走神経制御メカニズムの解明については、アセチルコリンによる迷走神経性炎症制御の役割の解明を行う。ニコチン作用またはムスカリン作用の阻害が、代謝性炎症誘導または非アルコール性脂肪性肝炎の発症・増悪に及ぼす作用を解明する。

研究成果

• [国際共同研究] 南デンマーク大学(デンマーク)
  • 国名: デンマーク
  • 外国機関名: 南デンマーク大学
• [雑誌論文] Diet Intake Control Is Indispensable for the Gluconeogenic Response to Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition in Male Mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashiuchi E, Watanabe H, Kimura K, Matsumoto M, Inoue H, Inaba Y.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 12 ページ: 35-47
  • DOI: 10.1111/jdi.13319. Epub 2020 Jul 23.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trans-omic analysis reveals obesity-associated dysregulation of inter-organ metabolic cycles between the liver and skeletal muscle. (2021)
  • 著者名/発表者名: Egami R, Kokaji T, Hatano A, Yugi K, Eto M, Morita K, Ohno S, Fujii M, Hironaka KI, Uematsu S, Terakawa A, Bai Y, Pan Y, Tsuchiya T, Ozaki H, Inoue H, Uda S, Kubota H, Suzuki Y, Matsumoto M, Nakayama KI, Hirayama A, Soga T, Kuroda S.
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 ページ: 102217
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102217.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GCN2 regulates pancreatic β-cell mass by sensing intracellular amino acid levels. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Asahara SI, Furubayashi A, Masuda K, Yoshitomi R, Suzuki E, Takai T, Kimura-Koyanagi M, Matsuda T, Bartolome A, Hirota Y, Yokoi N, Inaba Y, Inoue H, Matsumoto M, Inoue K, Abe T, Wei FY, Tomizawa K, Ogawa W, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 5 ページ: e128820
  • DOI: 10.1172/jci.insight.128820.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hollow fiber-combined glucose-responsive gel technology as an in vivo electronics-free insulin delivery system. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Kuwata H, Kimura S, Matsumoto H, Ochi K, Moro-Oka Y, Watanabe A, Yamada H, Ishii H, Miyazawa T, Chen S, Baba T, Yoshida H, Nakamura T, Inoue H, Ogawa Y, Tanaka M, Miyahara Y, Suganami T.
  • 雑誌名: Commun Biol. 巻: 3 ページ: 313
  • DOI: 10.1038/s42003-020-1026-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transomics analysis reveals allosteric and gene regulation axes for altered hepatic glucose-responsive metabolism in obesity (2020)
  • 著者名/発表者名: Kokaji T, Hatano A, Ito Y, Yugi K, Eto M, Ohno S, Fujii M, Hironaka K, Egami R, Inoue H, Uda S, Kubota H, Suzuki Y, Ikeda K, Arita M, Matsumoto M, Nakayama KI, Ohishi M, Ueno A, Endo K, Hirayama A, Soga T, Kuroda K.
  • 雑誌名: Sci Signal. 巻: 13 ページ: eaaz1236
  • DOI: 10.1126/scisignal.aaz1236.
  • 査読あり
• [学会発表] Role of Brain-liver cross-talk in glucose homeostasis and its deterioration (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第98回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器連関と肥満 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会・第38回日本肥満症治療学会
  • 招待講演
• [備考] 金沢大学新学術創成研究機構栄養・代謝研究ユニット
  • URL: https://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html