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自閉スペクトラム症（ASD）を代表とする神経発達障害については、関係する遺伝子的背景が明らかにされつつある中で、中核症状をもたらす共通原理については未解明である。近年、画像解析の結果から、ASD者では脳領域間の結合性（領野連関）が健常者と異なることが報告され、共通の病態として注目されている。特に小脳の病理的異常については以前から報告があり、ASD者では小脳皮質と前頭前野（PFC）の機能的結合性の異常が指摘されている。また、小脳は外界からの様々な情報を受け取り、PFCは注意・認知・記憶に関わりASDの中核症状と関連の強い領野である。これらの知見は小脳とPFCが機能的に結合し、ASDに関連する高次機能を制御することを強く示唆する。本研究では、小脳－PFC領野連関に焦点を当て、小脳からの入力がPFCの機能にどのような影響をもたらすのかを明らかにし、生理的意義をモデルマウスで検証することを目指した。研究期間中に深部小脳核に強く発現するシナプスオーガナイザーの存在を見出し、投射先において興奮性シナプスに強く存在することを見出した。また、独自に開発したオペラント行動解析装置を用い、前頭前野の機能を定量する課題を考案し、従来煩雑であったワーキングメモリや柔軟性の評価をマウスにおいてバイアス無く全自動で行うことに成功した。この課題を用い、深部小脳核で特異的にシナプスオーガナイザーを欠損するマウスを解析したところ、課題の学習速度に遅延が見られた。以上の結果から、小脳と大脳皮質の経路の中継点である視床と、深部小脳核間のシナプス機能に必須となる分子機構を明らかにすることができた。
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