| 研究領域 | マルチモードオートファジー：多彩な経路と選択性が織り成す自己分解系の理解 |
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| 研究課題/領域番号 |
20H05341
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
佐藤 栄人 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00445537)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | パーキンソン病 / ミトコンドリア / Parkin / ドーパミン細胞 |
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| 研究実績の概要 |
不良なミトコンドリアはPINK1とParkinが協調して働くことによって除去され、ミトコンドリア品質が維持される。その分子機構については多くの知見が集積し理解が深まってきた。しかし、Parkinがin vivoで不良ミトコンドリアの品質管理をいかに実行するか不明である。そこで、Parkinの生体内での機能を明らかにするために、運動症状を呈する110週齢の高齢Parkinノックアウトマウスのドーパミン細胞に含まれるミトコンドリアに着目し観察した。ドーパミン神経細胞を識別するためにTH染色、ミトコンドリアを標識するためにcytochrome C（ミトコンドリア内膜タンパク質）の蛍光二重染色を実施した。Parkinノックアウトマウスでは小さく断片化したミトコンドリアが観察された。このような小型のミトコンドリアは細胞質内だけでなく、細胞体の外側、即ち、軸索や樹状突起にも局在していた。ドーパミン神経細胞のミトコンドリアを定量するために、TH陽性細胞の細胞体に存在するミトコンドリア面積を解析したところ、Parkinノックアウトマウスのドーパミン細胞ではミトコンドリアの平均面積が野生型に比べ小さいことが判明した。次に、ミトコンドリアが細胞体に占める面積の割合を分析したところ、Parkinノックアウトマウスでその比率が優位に高かった。この結果は変性ミトコンドリアが高齢マウスのドーパミン神経で蓄積・増加していることを示している。ミトコンドリア品質管理の破綻がパーキンソン病の病態の一端であることを証明した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ミトコンドリア品質管理の破綻がパーキンソン病の病態であることを証明することに成功したため。
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| 今後の研究の推進方策 |
変異ミトコンドリアDNA（mtDNA）の蓄積がパーキンソン病の内的病因であるとの仮説のもと、変異mtDNAを過剰に蓄積するモデルマウス(Polg1変異マウス)とParkinノックアウトマウスを掛け合わせ、マイトファジー破綻下におけるドーパミン細胞の選択的な脆弱性を証明することによりパーキンソン病の発症・進行に与える影響を明らかにする。
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