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2020 年度 実績報告書

ヒト金属動態の解明に向けた金属輸送担体のin vivo輸送機能の再構築法の開発

公募研究

研究領域「生命金属科学」分野の創成による生体内金属動態の統合的研究
研究課題/領域番号 20H05495
研究機関東北大学

研究代表者

内田 康雄  東北大学, 薬学研究科, 講師 (70583590)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
キーワード臨床金属動態学 / 定量プロテオミクス / 血液脳関門 / 金属動態メカニズム / 再構築戦略 / 新貴金属トランスポーター / 亜鉛 / 鉄
研究実績の概要

血液脳関門における亜鉛トランスポーターとして、従来同定されていたZNT1に加えて、SLC39A1 (ZIP1)、SLC39A6 (ZIP6)、SLC39A10 (ZIP10)、SLC39A14 (ZIP14)が高発現することをタンパク質レベルで明らかにした。さらに、Protein RER1は、重金属トランスポーターとして推定されている分子であるが、血液脳関門においてこの高発現が示された。血液脳関門では、銅の透過機構は全く不明である。このProtein RER1は、機能未知のタンパク質であるが、今後、銅輸送への関与を検証していくことは重要な課題である。再構築戦略によってヒトの生体内の金属輸送機構を解明できるか否かを示すため、血液脳関門のFe輸送をモデルとして、タンパク質存在量(mole)と単分子輸送活性(/mole)の統合によって、マウスの血液脳関門におけるFe輸送担体の輸送活性を再構築し、実測値と比較した。単分子あたりの輸送活性は、血液脳関門モデル細胞を用いて計測した。In vivo血液脳関門におけるタンパク質発現量を統合することによって血液脳関門のFe透過速度について再構築した結果は、マウスにおける透過速度の実測値とほぼ一致することが示され、in vivoの金属輸送速度を再構築できることが証明された。以上のように、我々は、金属の生体内動態に関わる輸送分子機構を独自のプロテオミクス手法によって探索・解明し、解明が困難なヒト生体内における輸送分子機構(血液と脳の間の透過など)をin vitroから定量的に解明するという新たな戦略を確立した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本年度は、生体内における金属輸送担体タンパク質の存在量を解明することを目的としていたが、予定前倒しで、in vivoの金属輸送担体の輸送機能を再構築する系を確立できたため。

今後の研究の推進方策

独自の定量プロテオミクス手法を用いて、未開拓の金属輸送分子機構を探索し、病態変動を解明することによって、疾患やその治療において生命金属研究が欠かせないことを示す。

  • 研究成果

    (23件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (4件) 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] スイス連邦工科大学(スイス)

    • 国名
      スイス
    • 外国機関名
      スイス連邦工科大学
  • [国際共同研究] コシャン研究所/パリ第五大学(フランス)

    • 国名
      フランス
    • 外国機関名
      コシャン研究所/パリ第五大学
  • [国際共同研究] 東フィンランド大学/ヘルシンキ大学(フィンランド)

    • 国名
      フィンランド
    • 外国機関名
      東フィンランド大学/ヘルシンキ大学
  • [国際共同研究] スタンフォード大学(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      スタンフォード大学
  • [雑誌論文] Quantitative Proteomics-Based Blood-Brain Barrier Study.2021

    • 著者名/発表者名
      Uchida Y.
    • 雑誌名

      Biol Pharm Bull

      巻: 44(4) ページ: 465-473

    • DOI

      10.1248/bpb.b21-00001

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Gelsolin inhibits malignant phenotype of glioblastoma and is regulated by miR-654-5p and miR-450b-5p.2020

    • 著者名/発表者名
      Zhang J, Furuta T, Sabit H, Tamai S, Jiapaer S, Dong Y, Kinoshita M, Uchida Y, Ohtsuki S, Terasaki T, Zhao S, Nakada M.
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 111(7) ページ: 2413-2422

    • DOI

      10.1111/cas.14429

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Establishment and validation of highly accurate formalin-fixed paraffin-embedded quantitative proteomics by heat- compatible pressure cycling technology using phase-transfer surfactant and SWATH-MS.2020

    • 著者名/発表者名
      Uchida Y, Sasaki H, Terasaki T.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 10(1) ページ: 11271

    • DOI

      10.1038/s41598-020-68245-2

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Multipotential of Leucine-Rich α-2 Glycoprotein 1 as a Clinicopathological Biomarker of Glioblastoma.2020

    • 著者名/発表者名
      Furuta T, Sugita Y, Komaki S, Ohshima K, Morioka M, Uchida Y, Tachikawa M, Ohtsuki S, Terasaki T, Nakada M.
    • 雑誌名

      J Neuropathol Exp Neurol

      巻: 79(8) ページ: 873-879

    • DOI

      10.1093/jnen/nlaa058

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comparison of absolute protein abundances of transporters and receptors among blood-brain barriers at different cerebral regions and blood-spinal cord barrier in humans and rats.2020

    • 著者名/発表者名
      Uchida Y, Yagi Y, Takao M, Tano M, Umetsu M, Hirano S, Usui T, Tachikawa M, Terasaki T.
    • 雑誌名

      Mol Pharm

      巻: 17(6) ページ: 2006-2020

    • DOI

      10.1021/acs.molpharmaceut.0c00178

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 4つの中枢関門の分子機構の解明に基づくヒトの脳内薬物濃度の予測と中枢疾患の新たな創薬フィールドの開拓2020

    • 著者名/発表者名
      内田康雄
    • 雑誌名

      薬事日報

      巻: 12286 ページ: -

  • [雑誌論文] Physiological and pharmacological roles of “Blood-Arachnoid Barrier”, a new interface of central nervous system: Importance of quantitative proteomics to open up a new world2020

    • 著者名/発表者名
      Y Uchida
    • 雑誌名

      Proteome Letters

      巻: 5(1) ページ: 1-11

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] トランスフェリン受容体結合性ペプチドのretro-enantio 体(D-THRre)の血液脳関門透過性の解析2021

    • 著者名/発表者名
      内田康雄
    • 学会等名
      新学術領域「生命金属科学」領域会議 第一回地方巡業
  • [学会発表] 網羅的定量プロテオミクスSWATH法を用いた多発性硬化症モデルマウスの血液脳関門におけるタンパク質発現量プロファイルの解明2021

    • 著者名/発表者名
      手塚健太、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬学会 第141年会
  • [学会発表] quantitative Global Absolute Proteomics (qGAP)法によるヒト脳毛細血管内皮細胞株(hCMEC/D3細胞)のヒト血液脳関門モデルとしての特性評価2021

    • 著者名/発表者名
      平良怜雅、平野誠巳、池田千絵美、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬学会 第141年会
  • [学会発表] SWATH法を用いたアルツハイマー病患者の血液脳関門におけるタンパク質発現量変動の解明2021

    • 著者名/発表者名
      鈴木諒良、田野光敏、高尾昌樹、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬学会 第141年会
  • [学会発表] 神経膠芽腫の初発・再発診断マーカーとしての血漿中LRG1の有用性の検証2021

    • 著者名/発表者名
      川原田翔平、玉井翔、寺崎哲也、中田光俊、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬学会 第141年会
  • [学会発表] パラフィン切片プロテオタイピングによるアミロイド血管症の脳血管における病態分子機構の解明2021

    • 著者名/発表者名
      半田拓巳、佐々木颯、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬学会 第141年会
  • [学会発表] Next generation quantitative proteomics “SWATH-MS法”2020

    • 著者名/発表者名
      内田康雄
    • 学会等名
      新学術領域研究「生命金属科学」オンラインセミナー
  • [学会発表] (永井財団大学院学生スカラシップ採択)定量プロテオミクスによるヒト血液クモ膜関門における薬物輸送担体及び薬物代謝酵素の網羅的発現量解析2020

    • 著者名/発表者名
      竹内妃奈、臼井拓也、後藤諒平、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬剤学会第35年会
  • [学会発表] ヒト血液脳脊髄液関門を介した高分子輸送経路の網羅的探索: 脳室への薬物送達における葉酸受容体αの有用性2020

    • 著者名/発表者名
      臼井拓也、竹内妃奈、平野誠巳、三城智人、後藤諒平、田野光敏、高尾昌樹、寺崎哲也、内田康雄
    • 学会等名
      日本薬剤学会第35年会
  • [学会発表] Next generation quantitative proteomics opens up the new fields of CNS barrier studies2020

    • 著者名/発表者名
      Y Uchida
    • 学会等名
      Cerebral Vascular Biology Conference
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] Blood-arachnoid barrier as a dynamic physiological and pharmacological interface between cerebrospinal fluid and blood2020

    • 著者名/発表者名
      Y Uchida, R Goto, T Usui, M Tachikawa and T Terasaki
    • 総ページ数
      -
    • 出版者
      Springer
  • [備考] 研究室ホームページ(内田康雄)

    • URL

      http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~soutatsu/dds/profile/uchida.htm

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公開日: 2021-12-27  

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