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2021 年度 実績報告書

亜鉛イオンによる交感神経刺激応答調節の分子制御基盤の解明

公募研究

研究領域「生命金属科学」分野の創成による生体内金属動態の統合的研究
研究課題/領域番号 20H05512
研究機関九州大学

研究代表者

西田 基宏  九州大学, 薬学研究院, 教授 (90342641)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2022-03-31
キーワード亜鉛イオン / TRPチャネル / 心臓 / 圧反射応答 / 自律神経系
研究実績の概要

交感神経系を介する心筋の収縮力増加(陽性変力作用)は、全身の血液循環恒常性維持に重要であり、その破綻は心不全の主たる臨床転帰となる。交感神経終末から放出されるノルアドレナリン(NA)は、心臓に多く発現するβアドレナリン受容体(βAR)を介して心機能を亢進する。しかし、なぜNA応答性の高いαARではなく、NA応答性の低いβARによって心機能が調節されるかは不明であった。我々は、受容体作動性カチオンチャネルtransient receptor potential canonical(TRPC) 6がαAR刺激によって活性されてZn2+流入が起こり、このことがβARのNA応答性を増強させ、マウス心臓の陽性変力作用を正に制御することを見出した。
βARを介する心臓の陽性変力作用は、TRPC6欠損マウスで強く抑制された。TRPC6欠損した成熟マウス心臓の単離心室筋細胞においても、βAR刺激による細胞内Ca2+濃度上昇と筋収縮増強効果が抑制された。NAの24時間前処置により、βAR刺激によるcAMP産生が有意に増大し、この増強作用はαAR阻害薬、TRPC6のノックダウン、Zn2+キレート剤処置によって抑制された。実際、TRPC6チャネル活性化薬投与により、拡張型心筋症モデルマウスの慢性心不全が顕著に改善されることも実証した。
次に、閉塞性動脈硬化症におけるTRPC6チャネルの関与を検討した。その結果、野生型マウスやTRPC3欠損マウスと比べて、TRPC6欠損マウスで有意に下肢虚血後の末梢循環障害が改善させることを新たに見出した。また、TRPC6と他のTRPCチャネルとの相同性解析から推測されたZn2+透過性に必要なポア領域中のアミノ酸2か所(NYN)をTRPC3型に置換したTRPC6変異体(KYD)を安定発現させたラット平滑筋細胞において、細胞内Zn2+貯蔵量が著しく低下することを見出した。以上より、TRPC6チャネルを介するZn2+流入の心血管系における病態生理学的重要性の一端が明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (20件)

すべて 2021 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 1件、 招待講演 4件) 備考 (2件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Sulfide catabolism ameliorates hypoxic brain injury2021

    • 著者名/発表者名
      Marutani E、Nishida M、Akaike T、Hindle AG、Motohashi H、Ichinose F  他28名
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 12 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41467-021-23363-x

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cold Atmospheric Plasma Modification of Amyloid β2021

    • 著者名/発表者名
      Yagi-Utsumi Maho、Tanaka Tomohiro、Otsubo Yoko、Yamashita Akira、Yoshimura Shinji、Nishida Motohiro、Kato Koichi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 ページ: 3116~3116

    • DOI

      10.3390/ijms22063116

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Structural library and visualization of endogenously oxidized phosphatidylcholines using mass spectrometry-based techniques2021

    • 著者名/発表者名
      Matsuoka Yuta、Takahashi Masatomo、Sugiura Yuki、Izumi Yoshihiro、Nishiyama Kazuhiro、Nishida Motohiro、Suematsu Makoto、Bamba Takeshi、Yamada Ken-ichi
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 12 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41467-021-26633-w

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TRPC3-Based Protein Signaling Complex as a Therapeutic Target of Myocardial Atrophy2021

    • 著者名/発表者名
      Nishiyama Kazuhiro、Tanaka Tomohiro、Nishimura Akiyuki、Nishida Motohiro
    • 雑誌名

      Current Molecular Pharmacology

      巻: 14 ページ: 123~131

    • DOI

      10.2174/1874467213666200407090121

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 筋ジストロフィーモデルマウスにおける TRPC3-Nox2 複合体の関与2021

    • 著者名/発表者名
      鮎川皓一、遠山千恵美、西山和宏、加藤百合、田中智弘、西村明幸、西田基宏
    • 学会等名
      日本酸化ストレス学会東海支部 第9回学術集会
  • [学会発表] TRPC3-Nox2 複合体形成を標的とした COVID-19 新規治療薬の探索2021

    • 著者名/発表者名
      友清大樹、加藤百合、西山和宏、西村明幸、田中智弘、日下部宜宏、神谷典穂、今井由美子、伊吹裕子、諫田泰成、西田基宏
    • 学会等名
      日本酸化ストレス学会東海支部 第9回学術集会
  • [学会発表] COVID-19治療薬開発を目指したエコファーマ研究2021

    • 著者名/発表者名
      加藤百合、西田基宏
    • 学会等名
      第94回日本薬理学会年会
  • [学会発表] Redox regulation of mitochondrial quality control as a therapeutic target of cardiac senescence.2021

    • 著者名/発表者名
      Motohiro Nishida
    • 学会等名
      The 8th Japan-China Joint Meeting of Basic and Clinical Pharmacology
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Role of TRPC channels in the sympathetic response of the heart.2021

    • 著者名/発表者名
      Motohiro Nishida
    • 学会等名
      第85回日本循環器学会学術集会・会長特別企画国際シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] TRPC3-Nox2複合体形成による筋萎縮制御2021

    • 著者名/発表者名
      加藤百合、西田基宏
    • 学会等名
      第126回日本解剖学会総会/第98回日本生理学会大会合同大会
  • [学会発表] ACE2に着目したCOVID-19感染症における重症化機構の解明と治療薬の開発2021

    • 著者名/発表者名
      加藤百合、西山和宏、友清大樹、小谷さゆみ、田中智弘、西村明幸、神谷典穂、日下部宜宏、諫田泰成、西田基宏
    • 学会等名
      日本薬学会薬理系部会主催「生体機能と創薬シンポジウム2021」
  • [学会発表] 脂質作動性TRPCチャネルタンパク質の機能多様性に着目した創薬2021

    • 著者名/発表者名
      西田基宏、小田紗矢香、加藤百合、西村明幸、西山和宏
    • 学会等名
      第145回日本薬理学会関東部会
  • [学会発表] タバコ副流煙による心筋早期老化の誘導機構2021

    • 著者名/発表者名
      西村明幸、後藤拓実、西山和宏、加藤百合、田中智弘、伊吹裕子、西田基宏
    • 学会等名
      第145回日本薬理学会関東部会
  • [学会発表] TRPC3-Nox2複合体形成を標的とした創薬2021

    • 著者名/発表者名
      加藤百合、西山和宏、西村明幸、西田基宏
    • 学会等名
      第74回日本薬理学会西南部会
  • [学会発表] TRPCタンパク質のアイソフォーム特異的機能に着目した心臓リモデリング制御2021

    • 著者名/発表者名
      西田基宏
    • 学会等名
      CVMW2021‐心血管代謝週間-
  • [学会発表] 病態特異的タンパク質間相互作用に着目したエコファーマ創薬2021

    • 著者名/発表者名
      西田基宏
    • 学会等名
      第53回日本動脈硬化学会総会・学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 病態特異的タンパク質間相互作用に着目したエコファーマ創薬2021

    • 著者名/発表者名
      西田基宏
    • 学会等名
      CVMW2021‐心血管代謝週間-
    • 招待講演
  • [備考] 自然科学研究機構生理学研究所(生命創成探究センター)心循環シグナル研究部門

    • URL

      http://www.nips.ac.jp/circulation/

  • [備考] 九州大学大学院薬学研究院生理学分野

    • URL

      https://physiology.phar.kyushu-u.ac.jp/

  • [産業財産権] COVID-19治療薬2021

    • 発明者名
      西田基宏、加藤百合、諫田泰成、朝倉宏
    • 権利者名
      西田基宏、加藤百合、諫田泰成、朝倉宏
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2021-027483
    • 外国

URL: 

公開日: 2022-12-28  

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