ミトコンドリア鉄代謝のホメオスタシスと疾患の関連

2021 年度 実績報告書

• 研究領域: 「生命金属科学」分野の創成による生体内金属動態の統合的研究
• 研究課題/領域番号: 20H05519
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 木下 善仁 近畿大学, 理工学部, 講師 (20634398)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 鉄 / ミトコンドリア / ヘム / 鉄硫黄クラスター / ミトコンドリア病

研究実績の概要

ミトコンドリア内の生命金属として鉄は最も重要な役割を担っており、ミトコンドリア呼吸鎖複合体の機能には欠かすことができない。鉄を含有するヘムと鉄硫黄クラスターはミトコンドリアを中心に合成され、それらはミトコンドリア呼吸鎖の構成成分となる。ミトコンドリアにおけるヘムおよび鉄硫黄クラスターの異常は呼吸鎖複合体機能を障害し、ミトコンドリア病を引き起こす。代表者らの研究グループではミトコンドリア病患者を対象とした、大規模なゲノム解析研究から、ミトコンドリア内鉄硫黄クラスター形成に関わる遺伝子やヘム合成に関わる遺伝子をそれぞれ複数同定してきた。しかしながら、鉄硫黄クラスターとヘムの疾患発症におけるそれらの相互関係は明らかになっていない。そこで本研究ではミトコンドリアにおける鉄硫黄クラスターおよびヘムのホメオスタシスの異常が疾患を起こす分子メカニズムを詳細に明らかにすることを目的に研究を行った。これまでのゲノム解析研究から、ミトコンドリア内の鉄硫黄クラスター形成に関わる遺伝子やヘム合成に関わる遺伝子をそれぞれ同定したが、特にBOLA3遺伝子 とCOX10遺伝子 に関してCRISPR/Cas9システムを用いてノックアウト細胞を作製し、鉄関連遺伝子の発現解析や鉄量変化を解析した。さらにミトコンドリア病患者からミトコンドリア鉄関連遺伝子を同定したため、これらについてもノックアウト細胞を作成して、鉄関連遺伝子の発現解析や鉄量変化を解析した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Helmholtz Zentrum Munchen/Technical University of Munich(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Helmholtz Zentrum Munchen/Technical University of Munich
• [雑誌論文] Clinical implementation of RNA sequencing for Mendelian disease diagnostics (2022)
  • 著者名/発表者名: Yepez VA, Gusic M, Kopajtich R, Mertes C, Smith NH, Alston CL, Ban R, Beblo S, Berutti R, Blessing H, Ciara E, Distelmaier F, Freisinger P, Haberle J, Hayflick SJ, Hempel M, Itkis YS, Kishita Y et al.
  • 雑誌名: Genome Medicine 巻: 14 ページ: 38
  • DOI: 10.1186/s13073-022-01019-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neonatal-onset mitochondrial disease: clinical features, molecular diagnosis and prognosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Ebihara T, Nagatomo T, Sugiyama Y, Tsuruoka T, Osone Y, Shimura M, Tajika M, Matsuhashi T, Ichimoto K, Matsunaga A, Akiyama N, Ogawa-Tominaga M, Yatsuka Y, Nitta KR, Kishita Y, Fushimi T, Imai-Okazaki A, Ohtake A, Okazaki Y, Murayama K.
  • 雑誌名: Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal Edition 巻: 107 ページ: 329～334
  • DOI: 10.1136/archdischild-2021-321633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term prognosis and genetic background of cardiomyopathy in 223 pediatric mitochondrial disease patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Imai-Okazaki A, Matsunaga A, Yatsuka Y, Nitta KR, Kishita Y, Sugiura A, Sugiyama Y, Fushimi T, Shimura M, Ichimoto K, Tajika M, Ogawa-Tominaga M, Ebihara T, Matsuhashi T, Tsuruoka T, Kohda M, Hirata T, Harashima H, Nojiri S, Takeda A, Nakaya A, Kogaki S, Sakata Y, Ohtake A, Murayama K, Okazaki Y.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 341 ページ: 48～55
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2021.06.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome sequencing and RNA-seq analyses of mitochondrial complex I deficiency revealed Alu insertion-mediated deletion in NDUFV2. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kishita Y, Shimura M, Kohda M, Fushimi T, Nitta KR, Yatsuka Y, Hirose S, Ideguchi H, Ohtake A, Murayama K, Okazaki Y.
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 42 ページ: 1422～1428
  • DOI: 10.1002/humu.24274
  • 査読あり
• [学会発表] 小児ミトコンドリア病223症例における長期予後および遺伝学的背景に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡崎 敦子、松永 綾子、八塚 由紀子、 新田 和広、木下 善仁、杉浦 歩、 杉山 洋平、 伏見 拓矢、志村 優、 市本 景子、田鹿 牧子、海老原 知博、 松橋 徹郎、鶴岡 智子、 原嶋 宏子、 野尻 宗子、中谷 明弘、大竹 明、村山 圭、 岡崎 康司
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第66回大会 第28回日本遺伝子診療学会大会 合同開催
• [学会発表] 日本人小児ミトコンドリア病の固有VUSに対する網羅的な機能的アノテーション (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 歩、木下 善仁、松橋 徹郎、 志村 優、小貫 孝則、海老原 知博、 新田 和広、岡 崎 敦子、八塚 由紀子、 市野 紀子、伏見 拓矢、尾崎 心、 山田 勇磨、原島 秀吉、大竹 明、 村山 圭、岡崎 康司
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第66回大会 第28回日本遺伝子診療学会大会 合同開催
• [学会発表] 新規のATAD3A複合ヘテロ接合性欠損による重度の脊髄低形成症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 海老原 知博、長友 太郎、鶴岡 智子、 成毛 有紀、 Lim Sze Chern、八塚 由紀子、 木下 善仁、伏見 拓矢、大竹 明、 岡崎 康司、村山 圭
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第66回大会 第28回日本遺 伝子診療学会大会 合同開催
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖 I欠損患者症のマルチオミクス解析から明らかになったAluを介したNDUFV2遺伝子の欠損 (2021)
  • 著者名/発表者名: 木下 善仁、志村 優、神田 将和、伏見 拓矢、新田 和広、八塚 由紀子、大竹 明、村 山 圭、岡崎 康司
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第66回大会 第28回日本遺伝子診療学会大会 合同開催
• [学会発表] NDUFA8のホモ接合型バリアントは発達遅滞、小頭症、てんかんを合併するミトコンドリア病を引き起こす (2021)
  • 著者名/発表者名: 八塚 由紀子、木下 善仁、 Luke E. Formosa、志村 優、野崎 章仁、藤井 達哉、 新田 和広、大竹 明、村山 圭 、 Michael T. Ryan、岡崎 康司
  • 学会等名: 日 本人類遺伝学会第 66回大会 第 28回日本遺伝子診療学会大会 合同開催
• [学会発表] ミトコンドリア機能関連遺伝子のVUSに対する網羅的な機能的アノテーション (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 歩 、木下 善仁、松橋 徹郎、志村 優、小貫 孝則、海老原 知博、新田 和広、岡﨑 敦子 、八塚 由紀子、市野 紀子、伏見 拓矢、尾崎 心、山田 勇磨、 原島 秀吉、大竹 明 、村山 圭、岡﨑 康司
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] マチオミクス解析から明らかにしたミトコンドリア病の原因 (2021)
  • 著者名/発表者名: 木下 善仁、新田 和広、大竹 明、村山 圭、岡﨑 康司
  • 学会等名: 第20回日本ミトコンドリア学会年会
• [学会発表] 発現解析を基にしたミトコンドリア疾患原因同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長滝谷 芳恵 、新田 和広、大竹 明、村山 圭、岡﨑 康司、木下 善仁
  • 学会等名: 第20回日本ミトコンドリア学会年会
• [備考] マルチオミクス解析によりミトコンドリア病未解決症例の原因を特定
  • URL: https://www.kindai.ac.jp/news-pr/news-release/2021/09/033504.html