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核内受容体のユビキチンリガーゼ活性について検討した。その結果、エストロゲン受容体(ER)が細胞分裂期(M期)特異的にE3活性を有することが明らかとなった。今年度はin vitro再構成系で、分子機構の詳細を解析した。ERとHECT蛋白質との相互作用はリガンドであるエストロゲンに非依存的であるが、リガンド依存的にE3活性を発揮することがin vitro系で示された。従って、ERはE3複合体中でActivaor様の機能を有すると考えられた。以上より、エストロゲン受容体は転写活性を介した機能とユビキチン化を介した機能を有し、この機能は細胞周期のステージで機能変換されていることが明らかとなった。
次に、ビタミンD受容体(VDR)がE3活性を発揮する機構を検討したところ、予想に反し、VDR自身が単体でE3活性を有することが明らかとなった。そこでVDR相互作用因子の精製によってユビキチン化基質を探索したところ、ヒストン脱修飾酵素を見出した。本酵素は転写コアクチベーターとして機能することが判明した。従って、VDRによるユビキチン化によって、その機能が活性化される可能性が示唆された。以上より核内受容体の新規機能としてE3活性およびその作用機序の一端を見出した。
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