| 研究概要 |
細胞膜タンパク質は、ユビキチン化依存的にエンドサイトーシスされ、リソソームに輸送されて分解される。我々はこれまでに、ヒト培養細胞において脱ユビキチン酵素UBPYがユビキチン化された増殖因子受容体を脱ユビキチン化し、そのリソソームでの分解を負に調節していることを見出している。今回、このUBPYの意義を多細胞生物個体レベルで検証するため、RNAi法によりUBPYをノックダウンしたショウジョウバエの解析を行った。
ショウジョウバエの翅でUBPYをノックダウンすると、モルフォゲンWntによって誘導される感覚毛の形成が阻害された。そして、Wnt受容体であるFrizzledの細胞膜上の発現レベルが低下していた。逆にUBPYを翅で過剰発現させることにより、Frizzledの細胞表面レベルと細胞のWnt応答性の上昇が観察された。次に、UBPYの作用を生化学的に解明するためにヒト培養細胞に実験系を切り替えて解析を行った結果、Frizzledがユビキチン化され、リソソームに運ばれて分解されること、UBPYがFrizzledを脱ユビキチン化し、その分解を抑制することが明らかになった。
以上の結果から、ユビキチン化と脱ユビキチン化のバランスによって細胞膜上のFrizzledの量が調節されていること、そしてそれが細胞のWnt応答性を制御するための新たなメカニズムであることが、培養細胞および多細胞生物個体レベルで解明された(Mukai et al, under revision)。
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