滑脳症治療への挑戦:カルパインによるリスワン分解機構の解明

2009 年度 実績報告書

• 研究領域: タンパク質分解による細胞・個体機能の制御
• 研究課題/領域番号: 21025028
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 広常 真治 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (80337526)
• キーワード: モータータンパク質 / 滑脳症 / 細胞質ダイニン / 治療 / LIS1 / カルパイン

研究概要

細胞分裂における染色体の正確な分配はゲノムの恒常性を維持する上に置いて重要な現象であり、その破綻は発がんのメカニズムに置いて重要な役割を果たしている。我々は滑脳症の原因遺伝子・LIS1がモータータンパク質の細胞質ダイニンの制御因子であることを突き止めた。さらにLIS1は微小管-LIS1-細胞質ダイニンの複合体形成必要で、この複合体形成が細胞質ダイニンが微小管上を順行性に移動するのに必須であること解明した。さらにアスペルギルスで発見されたNUDCは微小管-LIS1-細胞質ダイニンの複合体がキネシンに結合する際のアダプター蛋白質として機能することを解明した。また、NUDCをsiRNAでノックダウンした場合、キネシンによる順行性の運搬が阻害されることを証明した。
これらの研究の過程で、我々はLIS1が細胞質ダイニンの順行性の運搬に携わったのちに微小管のプラス端周辺でカルパインによって分解されることを発見した。滑脳症はLIS1のヘテロの変異によって起こるハプロ不全の疾患である。我々はLIS1ノックアウトマウスをモデルとした実験からカルパイン阻害剤によるLIS1蛋白質の分解抑制がLIS1蛋白質を回復させ、LIS1のヘテロの変異にともなう神経細胞の遊走異常、細胞内における細胞質ダイニン、オルガネラの分布を回復させることを証明した。これらは蛋白質分解抑制が遺伝子疾患の新たな治療戦略として有望であることを証明するものである。

研究成果

• [雑誌論文] mNUDC is required for plus-end directed transport of cytoplasmic dynein and dynactins by kinesin-1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Yoshida Y, Mori D, Takitoh T, Nakamura T, H.Iwane A, Yanagida T, Yu-Lee L, Wynshaw-Boris A, Hirotsune S^*.
  • 雑誌名: EMBO J 29 ページ: 517-531
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Essential Role of the aPKC-Aurora A-NDEL1 Pathway on Neurite Elongation via Modulation of Microtubule Dynamics. (2009)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Mori, Masami Yamada, Yuko Mimori-Kiyosue, Yasuhito Shirai, Atsushi Suzuki, Shigeo Ohno, Hideaki Saya, Anthony Wynshaw-Boris, Hirotsune S^*.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 11 ページ: 1057-1068
  • 査読あり
• [雑誌論文] nhibition of calpain increases LIS1 and partially rescues in vivo phenotypes in Lis1 mutant mice : a potential therapy for lissencephaly. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Yoshida Y, Mori D, Takitoh T, Kengaku M, Satoh M, Sorimachi H, Takao K, Miyakawa T, Wynshaw-Boris A, Hirotsune S^*.
  • 雑誌名: Nature Medicine 15 ページ: 1202-1207
  • 査読あり