神経変性疾患におけるタンパク質分解経路間のクロストークの個体レベルでの統合的理解

2009 年度 実績報告書

• 研究領域: タンパク質分解による細胞・個体機能の制御
• 研究課題/領域番号: 21025042
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 永井 義隆 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 室長 (60335354)
• 研究分担者: 藤掛 伸宏 国立精神・神経センター, 科研費研究員 (60467595)
• キーワード: 遺伝子 / 神経科学 / 蛋白質 / 脳神経疾患 / 蛋白質分解 / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / ショウジョウバエ

研究概要

近年、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン(PolyQ)病など多くの神経変性疾患において、タンパク質のミスフォールディング・凝集が神経変性を引き起こすという共通の発症分子メカニズムが考えられるようになった。これまで申請者は、PolyQ病に対してPolyQタンパク質のミスフォールディング・凝集を標的とした治療法開発研究を進めてきたが、一方で既に凝集したタンパク質など神経毒性を発揮するミスフォールドタンパク質を除去する分解システムにも着目している。本研究では、神経変性疾患におけるユビキチン・プロテアソーム系とオートファジー・リソソーム系分解経路間のクロストークを含めたタンパク質分解システムの異常を個体レベルで解明し、ミスフォールドタンパク質の分解促進による治療法を開発することを目的として、以下の研究を行った。
1) ユビキチン・プロテアソーム系とオートファジー・リソソーム系の両タンパク質分解経路の活性をin vivoで包括的にモニターするために、CL1-mDsRedとGFP-LC3とを共発現するショウジョウバエ(GFP-LC3/CL1-mDsRed Fly)を樹立した。2)選択的オートファジーに関わると考えられているp62の病態における役割を明らかにするため、PolyQ病モデルショウジョウバエとp62欠損ショウジョウバエの遺伝学的交配を行った。その結果、複眼変性の有意な増悪を認め、またPolyQタンパク質封入体蓄積の局在変化も認めた。今後、GFP-LC3/CL1-mDsRed Flyを用いてPolyQ病病態におけるタンパク質分解システムの異常を統合的に明らかにし、p62のPolyQタンパク質分解における役割を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of molecular chaperones as a therapeutic strategy for the polyglutamine diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Fujikake N, Popiel HA, Wada K
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Biotechnology 11 ページ: 188-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Harnessing chaperone-mediated autophagy for the selective degradation of mutant huntingtin protein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Bauer PO, Goswami A, Wong HK, Okuno M, Kurosawa M, Yamada M, Miyazaki H, Matsumoto G, Kino Y, Nagai Y, Nukina N
  • 雑誌名: Nature Biotechnology 28 ページ: 256-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathogellesis of protein misfolding diseases : pathological molecular environments versus quality control systems against misfolded proteins. (2009)
  • 著者名/発表者名: Naiki H, Nagai Y
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 146 ページ: 751-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経疾患とシャペロン (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆, 藤掛伸宏
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 27 ページ: 368-9
• [雑誌論文] ポリグルタミン病に対する蛋白質ミスフォールディング・凝集を標的とした分子治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 雑誌名: 臨床神経学 49 ページ: 913-6
• [学会発表] ポリグルタミン蛋白質のアミロイド線維形成と細胞毒性獲得メカニズム-露出βシート仮説の提唱- (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: ポートアイランド、神戸
  • 年月日: 2009-10-21
• [学会発表] ポリグルタミン病モデルマウスに対する凝集阻害ペプチドQBP1を用いた遺伝子治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: ポピエル明子, 藤掛伸宏, 戸田達史, 村松慎一, 和田圭司, 永井義隆
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: ポートアイランド、神戸
  • 年月日: 2009-10-21
• [学会発表] 17-AAG, an HSF1-activator, suppresses polyglutamine-induced neurodegeneration via induction of molecular chaperones. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Fujikake N, Popiel HA, Okamoto Y, Yamaguchi M, Toda T, Wada K
  • 学会等名: 4th International Congress on Stress Responses in Biology and Medicine
  • 発表場所: Gateaux Kingdom Sapporo Hotel & Spa Resort, Sapporo, Japan
  • 年月日: 2009-10-06
• [学会発表] Opposing effects of HSF1 expression on tau- and polyglutamine-inducedneurodegeneration in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujikake N, Nagai Y, Popiel HA, Okamoto Y, Yamaguchi M, Toda T, Wada K
  • 学会等名: 4th International Congress on Stress Responses in Biology and Medicine
  • 発表場所: Gateaux Kingdom Sapporo Hotel & Spa Resort, Sapporo, Japan
  • 年月日: 2009-10-06
• [学会発表] 凝集阻害ペプチドQBP1を用いたポリグルタミン病に対する分子標的治療法の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆, ポピエル明子, 藤掛伸宏, 村松慎一, 戸田達史, 和田圭司
  • 学会等名: 第54回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル高輪、東京
  • 年月日: 2009-09-23
• [学会発表] 神経変性疾患克服への挑戦-目的指向型研究の進め方- (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第52回日本神経化学会
  • 発表場所: 伊香保温泉ホテル天坊、群馬
  • 年月日: 2009-06-22
• [学会発表] 熱ショック転写因子(HSF1)活性剤は分子シャペロン群の発現を誘導し、ポリグルタミン病の神経変性を抑制する (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆, 藤掛伸宏, ポピエル明子, 岡本佑馬, 山口政光, 戸田達史, 和田圭司
  • 学会等名: 第52回日本神経化学会
  • 発表場所: 伊香保温泉ホテル天坊、群馬
  • 年月日: 2009-06-22
• [学会発表] Surface plasmon resonance as a useful technique for screening for specificpolyglutamine aggregation inhibitors. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Okamoto Y, Fujikake N, Popiel HA, Inui T, Wada K
  • 学会等名: 5th Gordon Research Conferenceon CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Waterville Valley Resort, USA
  • 年月日: 2009-05-31
• [学会発表] Towards designing chemical analogues of the polyglutamine aggregationinhibitor peptide QBP1 : a structure-activity relationship study on QBP1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Popiel HA, Tomita K, Oishi S, Fujii N, Wada K, Nagai Y
  • 学会等名: 5th Gordon Research Conferenceon CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Waterville Valley Resort, USA
  • 年月日: 2009-05-31
• [学会発表] Pharmacological activation of heat shock transcription factor 1 suppresses polyglutamine-induced neurodegeneration through induction of multiplemolecular chaperones. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujikake N, Popiel HA, OkamotoY, Yamaguchi M, Toda T, Wada K, Nagai Y
  • 学会等名: 5th Gordon Research Conferenceon CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: Waterville Valley Resort, USA
  • 年月日: 2009-05-31
• [学会発表] ポリグルタミン病に対する蛋白質ミスフォールディング・凝集を標的とした分子治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第50回日本神経学会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台
  • 年月日: 2009-05-20
• [備考]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html