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本研究の目的は、さまざまな種類のストレスに対し、どのような機構がどのように応答して、私たちの体を守るのかを明らかにすることである。選択した題材は、多種多様のストレスに応答する生体防御システムNrf2である。これまでの研究により、ストレスシグナル感知に異常を示す突然変異動物の単離・系統化や動物個体を用いた新規センサー分子の探索システムの構築に成功し、複数のストレスセンサーがNrf2を活性化することを見出した。昨年度は、Nrf2に関連する小胞体ストレスセンサー同定を試み、その実体はリン酸化酵素PERKであることを同定した。
本年度は、PERKがどのようにNrf2に小胞体ストレスからのシグナルを伝達するか、そのメカニズム解明に取り組み、次の3点を達成できた。
1 ゼブラフィッシュPERK遺伝子を単離し、発現解析を行ったところ、PERKは初期胚では発現していないことがわかった。実際に、初期胚に小胞体ストレス誘導剤を処理しても、PERK下流遺伝子の発現誘導は観察されず、初期胚ではPERK経路は機能していないものと推測された。
2 常時活性化型PERK分子を作製して、ゼブラフィッシュ胚に過剰発現させたところ、eIF2aはリン酸化されるが、Nrf2は活性化されなかった。胚期に機能しない介在因子の存在が浮かび上がった。
3 介在因子候補であるATF4のゼブラフィッシュホモログを単離し、これがNrf2のタンパク質安定化と活性化に機能することを明らかにした。
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