高分子ミセルキャリヤーの免疫原性制御のためのインターフェース設計

2010 年度 実績報告書

• 研究領域: ソフトインターフェースの分子科学
• 研究課題/領域番号: 21106524
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 横山 昌幸 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (20220577)
• キーワード: 免疫原性 / 高分子ミセル / リポソーム / 体内動態 / DDS / ABC現象 / ターゲティング / 固形がん

研究概要

本研究は、高分子ミセルのABC現象(Accelerated Blood Clearance)解析を通して、ソフト界面での免疫認識機構を検証し、がん診断・治療に有効なキャリヤーシステムを確立することを目的とする。ABC現象は、PEG修飾リポソームの2回目投与でクリアランスが顕著に増大する現象で、PEG鎖を有するキャリヤーを用いた診断と治療には重要な現象である。本研究の推進により、ソフト界面の生物的な機能の新たな解明に結びつくと共に、固形がんなどの診断・治療の応用に大きな貢献をする。
前年度までのPEG-修飾リポソームによってABC現象を検出する実験から今年度は条件を拡張して検討した。MRI造影剤キャリヤーシステムでは、1回目のどの投与量においても、2回目に投与した造影剤ミセルのマウスでの血中濃度に変化は観察されなかった。つまり、造影剤ミセルではABC現象を起こさない。一方、薬物キャリアーの高分子ミセルでは、PEG-修飾リポソームの2回目の投与で検出すると、PEG-PBLAミセルはABC現象を引き起こすが、2回目の投与を蛍光のFITCラベルした高分子ミセルで測定するとABC現象は検出されない。まとめると、内核が親水性の高分子ミセルMRI造影剤はABC現象引き起こさず、内核が疎水性のPEG-PBLAミセルではABC現象を引き起こすが、ABC現象では認識されないという、大変興味深い結果を得た。
以上の結果は、基礎的にはPEG外殻と内核のソフト界面が,ABC現象の誘導と認識に重要な役割を果たしていることを明らかにしたとともに、医療応用の側面では、高分子ミセルキャリヤーは造影剤としても薬物治療剤としてもABC現象に関わる問題をなにも起こさない重要な事実が判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of organic solvents on drug incorporation into polymeric carriers and morphological analyses of drug-incorporated polymeric micelles. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiko Harada, Tatsuhiro Yamamoto, Masaru Sakai, Toshiharu Saiki, Kumi Kawano, Yoshie Maitani, Masayuki Yokoyama
  • 雑誌名: International Journal of Pharmaceutics 巻: 404 ページ: 271-280
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accelerated Blood Clearance Was Not Induced for a Gadolinium-Containing PEG-poly(L-lysine)-Based Polymeric Micelle in Mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Huili Ma, Kouichi Shiraishi, Takuya Minowa, Kumi Kawano, Masayuki Yokoyama, Yoshiyuki Hattori, Yoshie Maitani
  • 雑誌名: Pharmaceutical Research 巻: 27 ページ: 296-302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vital microscopic analysis of polymeric micelle extravasation from tumor vessels : macromolecular delivery according to tumor vascular growth stage. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuyoshi Hori, Masamichi Nishihara, Masayuki Yokoyama
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 99 ページ: 549-562
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Combretastatin Derivative Cderiv, a Vascular Disrupting Agent, Enables Polymeric Nanomicelles to Accumulate in Microtumors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsuyoshi Hori, Masamichi Nishihara, Masayuki Yokoyama
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 99 ページ: 2914-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Encapsulation of a Hydrophobic Drug into a Polymer-Micelle Core Explored with Synchrotron SAXS. (2010)
  • 著者名/発表者名: Isamu Akiba, Naotaka Terada, Satoshi Hashida, Kazuo Sakurai, Taku Sato, Kouichi Shiraishi, Masayoshi, Yokoyama, Hiroyasu Masunaga, Hiroki Ogawa, Naoto Yagi
  • 雑誌名: Langmuir 巻: 26 ページ: 7544-7551
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Poly(ethylene glycol)-b-Poly(L-lysine) Block Copolymers Having Gd-DOTA as MRI Contrast Agent and Their Polymeric Micelle Formation by Polyion Complexation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kouichi Shiraishi, Kumi Kawano, Yoshie Maitani, Masayuki Yokoyama
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 148 ページ: 160-167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Convection-enhanced delivery of a synthetic retinoid Am80, loaded into polymeric micelles, prolongs the survival of rats bearing intracranial glioblastoma xenografts. (2010)
  • 著者名/発表者名: Michiko Yokosawa, Yukihiko Sonoda, Shin-ichiro Sugiyama, Ryuta Saito, Yoji Yamashita, Masamichi Nishihara, Taku Satoh, Toshihiro kumabe, Masayuki Yokoyama, teiji Tominaga
  • 雑誌名: Tohoku J.Exp.Med. 巻: 221 ページ: 257-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymeric micelles as a novel drug carrier system and their required considerations for clinical trials. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Yokoyama
  • 雑誌名: Expert Opinion on Drug Delivery 巻: 7 ページ: 145-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] 高分子ミセルの薬剤学分野への応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 横山昌幸
  • 雑誌名: 薬剤学 巻: 70 ページ: 27-31
• [学会発表] 高分子ミセルキャリヤーの免疫原性制御のためのインターフェース設計 (2011)
  • 著者名/発表者名: 横山昌幸、白石貢一
  • 学会等名: 「ソフトインターフェースの分子科学」第5回公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京理科大学森戸記念館
  • 年月日: 2011-02-03
• [学会発表] 薬物標的治療に求められる合成高分子 (2011)
  • 著者名/発表者名: 横山昌幸
  • 学会等名: 平成22年度東海シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2011-01-27
• [学会発表] ABC phenomenon of nanocarrier-based MRI contrast agents and their importance for tumor targeting by the EPR effect (2010)
  • 著者名/発表者名: Kouichi Shiraishi, Huili Ma, Kumi Kawano, Yoshie Maitani, Masayuki Yokoyama
  • 学会等名: PACIFICHEM2010
  • 発表場所: Hawaii Convention Center(Honolulu, Hawaii, USA)
  • 年月日: 2010-12-18
• [学会発表] Combined diagnosis and chemotherapy of solid tumors using polymeric micelle carriers (2010)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Yokoyama
  • 学会等名: PACIFICHEM2010
  • 発表場所: Hawaii Convention Center(Honolulu, Hawaii, USA)
  • 年月日: 2010-12-16
• [学会発表] 高分子ミセル、リポソームの親水・疎水性界面のABC現象への影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 白石貢一、馬会利、川野久美、米谷芳枝、横山昌幸
  • 学会等名: 第59回高分子討論会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2010-09-15
• [学会発表] Effective tumor targeting of polymeric micelle MRI contrast agent by a tumor vascular disrupting agent. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kouichi Shiraishi, Kumi Kawano, Yoshie Maitani, Katsuyoshi Hori, Masayuki Yokoyama
  • 学会等名: 2010WorldMolecularImagingCongress
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2010-09-11
• [学会発表] 急性脳梗塞診断と治療へのナノサイズキャリヤーの応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 横山昌幸
  • 学会等名: ナノメディシンフォーラム
  • 発表場所: 慈恵医科大学(東京)
  • 年月日: 2010-09-04
• [学会発表] Does ABC phenomenon occur for polymeric micelle MRI contrast agents (2010)
  • 著者名/発表者名: M.Yokoyama, K.Shiraishi, Huili Ma, T.Minowa 3, K.Kawano, Y.Hattori, Y.Maitani
  • 学会等名: 37th Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
  • 発表場所: Portland Convention Center (Portland, Oregon, USA)
  • 年月日: 2010-07-14
• [学会発表] Combretastatin derivative (Cderiv) as a vascular disrupting agent enhances tumor accumulation of polymeric micelle carrier system. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kouichi Shiraishi, Kumi Kawano, Yoshie Maitani, Katsuyoshi Hori, Masayuki Yokoyama
  • 学会等名: 37th Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
  • 発表場所: Portland Convention Center (Portland, Oregon, USA)
  • 年月日: 2010-07-13
• [学会発表] 高分子ミセルキャリア内核の影響によるABC現象の発現と回避 (2010)
  • 著者名/発表者名: 白石貢一、馬会利、川野久美、米谷芳枝、横山昌幸
  • 学会等名: 第26回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-06-18
• [学会発表] 高分子ミセルMRI造影剤の頻回投与によるABC現象への影響と診断への有用性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 白石貢一、馬会利、川野久美、米谷芳枝、横山昌幸
  • 学会等名: 第26回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-06-18
• [学会発表] 臨床診断用超音波による各種相変化型ナノ液滴の気相化と圧壊の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 遠藤怜子、白石貢一、川畑健一、田畑泰彦、横山昌幸、古幡博
  • 学会等名: 日本超音波医学会第83回学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2010-05-31
• [学会発表] 高分子ミセルMRI造影剤とABC現象の検証 (2010)
  • 著者名/発表者名: 白石貢一, 川野久美, 米谷芳枝, 横山昌幸
  • 学会等名: 第5回日本分子イメージング学会学術集会
  • 発表場所: 大津
  • 年月日: 2010-05-22
• [図書] 遺伝子医学 MOOK18:創薬研究への分子イメージング応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 横山昌幸
  • 総ページ数: 127-132
  • 出版者: メデイカルドウ