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全真核生物に保存された小胞体ストレスセンサーであるIre1は、エンドリボヌクレアーゼ活性を有し、Hac1やXBP1といった転写因子mRNAをスプライシングにより成熟させ、小胞体ストレス応答を誘起する。本研究では、小胞体膜蛋白質であるIre1が細胞内で効率良くXBP1 mRNAにアクセス出来るメカニズムにアプローチした。従来の研究により、XBP1 mRNAは自身の翻訳が一旦停止し、XBP1 mRNA-新生ペプチド鎖-リボソーム複合体として小胞体膜に輸送されることが分かっている。この輸送メカニズムはこれまで不明であったが、本研究によりXBP1ペプチドがこの複合体を小胞体膜に誘うことが判明した。すなわち、XBP1ペプチドは、他のオルガネラ膜では無く、小胞体膜に特異的に親和性を有するのである。そして、時間依存的に小胞体膜から離れて核へと移行し、従来から知られていた様式で転写調節を行う。本研究では、小胞体膜上にXBP1ペプチド受容体が存在することを示唆するデータを得ることも出来た。一方、本研究では、Ire1の機能にも着目した研究も進めた。Ire1は小胞体ストレスに応じて活性化することが知られており、また、旧来は小胞体ストレスは小胞体内腔への変性タンパク質の蓄積と同一視されていた。そして、Ire1の小胞体内腔ドメインは変性タンパク質と会合する能力を有し、そのことがIre1による小胞体ストレス感知の本質である。しかし本研究では、変性タンパク質との会合能を失ったIre1変異体も膜脂質の異常を感知して活性化することが明らかとなった。すなわち、膜脂質ストレスは変性タンパク質蓄積とは別種の小胞体ストレスであり、両者は異なるメカニズムにより小胞体ストレスセンサーにより感知されるのである。
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