死後脳の多階層解析による統合失調症病態の層別化

2021 年度 実績報告書

• 研究領域: マルチスケール精神病態の構成的理解
• 研究課題/領域番号: 21H00180
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 國井 泰人 東北大学, 災害科学国際研究所, 准教授 (00511651)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 統合失調症 / 死後脳 / 層別化 / RNAseq / オミックス解析 / パスウェイ解析

研究実績の概要

精神疾患患者ブレインバンク試料を利用した脳ゲノム情報解析を行うため、死後脳試料について、網羅的SNPs解析（統合失調症24例、双極性障害10例、健常対照77例、その他8例）、前頭前皮質及び尾状核におけるRNA-seq解析（統合失調症25例、双極性障害10例、健常対照27例）、統合失調症26例を含む前頭前皮質（42例）及び尾状核（63例）のメチル化アレイ解析、及びCNV解析（統合失調症16例、双極性障害10例、健常対照6例）を完了している。これらのオミックスデータを用いていくつかの解析を実施した。①統合失調症におけるmTORシグナルによるDPYSL2(CRMP2)の発現制御の異常について検討し、統合失調症前頭ではmTORの発現が増加し、前頭と上側頭回ではS6の発現が減少していること、統合失調症であることやDPYSL2の5′TOP領域のマイナーハプロタイプといった要因がpS6KやpS6等のmTOR翻訳制御エフェクターの高発現に必要であることを示した。②ストレス関連分子のmRNA発現量に基づき統合失調症病態を層別化し、各群でmRNA発現量の相違が大きい遺伝子トップ10について算出しIPAによるパスウェイ解析を実施した。③生前の臨床症状によるクラスター解析で統合失調症を層別化し、RNA-seqデータを用いて遺伝子発現のクラスター間比較解析を実施した結果、抗精神病薬治療反応性良好群が見出された。さらに各群で差の大きかったトップ10の遺伝子についてパスウェイ解析を行なったところ、10個中5個の遺伝子がDRD2との関連を認め、そのうち2つはDRD2の活性化/不活性化のサイクルの速度の律速に関与する分子であった。④その他、RNA-seqデータを用いて、いくつかの統合失調症病態関連分子についてタンパク-mRNA発現の相関を検討した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の予定通り、死後脳オミックス解析で得られたデータに基づき、複数の統合失調症脳内分子プロファイル解析が進行しているため。

今後の研究の推進方策

引き続き、統合失調症脳内分子プロファイル解析に基づく病態の層別化を実施し、研究のまとめを行う。

研究成果

• [雑誌論文] Dysregulation of DPYSL2 expression by mTOR signaling in schizophrenia: Multi-level study of postmortem brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Izumi R, Hino M, Nagaoka A, Shishido R, Kakita A, Hoshino M, Kunii Y, Yabe H
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 175 ページ: 73-81
  • DOI: 10.1016/j.neures.2021.09.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 精神疾患ブレインバンクの現状と課題 (2022)
  • 著者名/発表者名: 長岡敦子、國井泰人、大沼裕美、日野瑞城、泉竜太、宍戸理紗、矢部博興
  • 雑誌名: 精神科 巻: 40 ページ: 416-421
• [雑誌論文] Evidence for Altered Phosphoinositide Signaling-Associated Molecules in the Postmortem Prefrontal Cortex of Patients with Schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Kunii Y, Matsumoto J, Izumi R, Nagaoka A, Hino M, Shishido R, Sainouchi M, Akatsu H, Hashizume Y, Kakita A, Yabe H
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 22 ページ: 8280
  • DOI: 10.3390/ijms22158280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 死後脳マルチオミクス・プロファイルに基づく統合失調症病態の構成的理解 (2021)
  • 著者名/発表者名: 國井泰人
  • 雑誌名: Precision Medicine 巻: 11 ページ: 1051-1055
• [雑誌論文] High-sucrose diets contribute to brain angiopathy with impaired glucose uptake and psychosis-related higher brain dysfunctions in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirai S, Miwa H, Tanaka T, Toriumi K, Kunii Y, Shimbo H, Sakamoto T, Hino M, Izumi R, Nagaoka A, Yabe H, Nakamachi T, Shioda S, Dan T, Miyata T, Nishito Y, Suzuki K, Miyashita M, Tomoda T, Hikida T, Horiuchi J, Itokawa M, Arai M, Okado H
  • 雑誌名: Sci Adv 巻: 7 ページ: eabl6077
  • DOI: 10.1126/sciadv.abl6077
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 精神疾患ブレインバンクと死後脳研究の現在 (2021)
  • 著者名/発表者名: 國井泰人、長岡敦子、日野瑞城、泉竜太、宍戸理紗、矢部博興
  • 雑誌名: 日本生物学的精神医学会誌 巻: 32 ページ: 179-185
• [学会発表] Glucose取り込み低下を伴う脳毛細血管障害は新たな精神疾患の指標となりうるか (2021)
  • 著者名/発表者名: 平井志伸、三輪秀樹、國井泰人、新井 誠、岡戸晴生
  • 学会等名: 第51回日本神経精神薬理学会
• [学会発表] 死後脳を用いた統合失調症脳病態のストレス・炎症関連分子による層別化の試み (2021)
  • 著者名/発表者名: 宍戸理紗、國井泰人、日野瑞城、長岡敦子、泉竜太、柿田明美、矢部博興
  • 学会等名: 第43回 日本生物学的精神医学会
• [学会発表] High Sugar Diets Contribute to Brain Angiopathy with Impaired Glucose Logistics and Induce Psychosis-related Higher Brain Dysfunctions in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinobu Hirai, Hideki Miwa, Kunii Yasuto, Makoto Arai, Haruo Okado
  • 学会等名: 7th Congress of AsCNP
• [学会発表] 栄養環境依存的な統合失調症モデルマウスの解析から得た、統合失調症『脳内エネルギー不全仮説』の提唱 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平井志伸、三輪秀樹、國井泰人、新井 誠、岡戸晴生
  • 学会等名: 第16回日本統合失調症学会