死後脳の多階層解析による統合失調症病態の層別化

2022 年度 実績報告書

• 研究領域: マルチスケール精神病態の構成的理解
• 研究課題/領域番号: 21H00180
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 國井 泰人 東北大学, 災害科学国際研究所, 准教授 (00511651)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 統合失調症 / 死後脳 / 層別化 / RNAseq / オミックス解析 / パスウェイ解析

研究実績の概要

網羅的SNP解析、CNV解析、RNA-seq解析、メチル化アレイ解析を実施し、得られた死後脳オミックスデータを用いて、統合失調症病態について下記の新規所見を得た。GABA系の関連分子とμオピオイド受容体（MOR）に焦点を当てた網羅的解析では、MOR遺伝子上のSNP rs1799971は人種依存的に統合失調症リスクと脳内のMOR発現量と抗精神病薬反応性に影響を与えることを発見した。また、前頭前皮質のRNA-seqデータを用いて、ストレス関連分子の遺伝子発現量に基づき統合失調症を高ストレス応答群と低ストレス応答群に層別化した研究では、両群のパスウェイ解析でDNA二重鎖切断の修復に関わる経路に最大の差を見出し、高ストレス応答群ではDNA損傷とそれに伴う修復機構の亢進が生じてde novo変異などの修復エラーを介して統合失調症の発症に至る可能性が考えられた。さらに、同じく前頭前皮質のRNA-seqデータを用いて統合失調症と健常対照群を比較した解析では、両群で発現量が異なる遺伝子（Deferential Expressed genes; DEGs）を8551個同定し、それらに対して重み付き遺伝子共発現ネットワーク解析を実施したところ、多発性硬化症関連遺伝子群、炎症関連遺伝子群及びCREB関連遺伝子群の3つの症状関連遺伝子群を見出した。このうち、多発性硬化症関連遺伝子は、網羅的SNPs解析から算出したpolygenic risk score（PRS）と有意な関係にあり、遺伝的枠組みの影響を強く受けていることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] 死後脳の多階層解析による統合失調症病態の層別化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 國井泰人
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 49(3) ページ: 157-160
• [雑誌論文] 死後脳を用いた統合失調症研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 國井泰人、日野瑞城、富田博秋
  • 雑誌名: 精神医学 巻: 65(4) ページ: 417-424
• [雑誌論文] Elevation of EGR1/zif268, a Neural Activity Marker, in the Auditory Cortex of Patients with Schizophrenia and its Animal Model (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwakura Y, Kawahara-Miki R, Kida S, Sotoyama H, Gabdulkhaev R, Takahashi H, Kunii Y, Hino M, Nagaoka A, Izumi R, Shishido R, Someya T, Yabe H, Kakita A, Nawa H
  • 雑誌名: Neurochem Res 巻: 47(9) ページ: 2715-2727
  • DOI: 10.1007/s11064-022-03599-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-Disorder Analysis of Genic and Regulatory Copy Number Variations in Bipolar Disorder, Schizophrenia, and Autism Spectrum Disorder (2022)
  • 著者名/発表者名: Kushima I, Nakatochi M, Aleksic B, et al
  • 雑誌名: Biol Psychiatry 巻: 92(5) ページ: 362-374
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2022.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Elevation of EGR1/zif268 in the auditory cortex of patients with schizophrenia and its animal model (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Iwakura, Ryoka Kawahara-Miki, Satoshi Kida, Hidekazu Sotoyama, Ramil Gabdulkhaev, Hitoshi Takahashi, Yasuto Kunii, Mizuki Hino, Atsuko Nagaoka, Ryuta Izumi, Risa Shishido, Toshiyuki Someya, Hirooki Yabe, Akiyoshi Kakita, Hiroyuki Nawa
  • 学会等名: Neuro2022
• [学会発表] 福島精神疾患ブレインバンクの取り組みについて (2022)
  • 著者名/発表者名: 長岡敦子, 國井泰人, 大沼裕美, 日野瑞城, 泉竜太, 宍戸理紗, 矢部博興
  • 学会等名: 第7回クリニカルバイオバンク学会シンポジウム
• [学会発表] ストレス関連分子による統合失調症死後脳の層別化と群間の発現変動遺伝子の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宍戸理紗, 國井泰人, 日野瑞城, 長岡敦子, 泉竜太, 柿田明美, 矢部博興
  • 学会等名: 第44回日本生物学的精神医学会
• [学会発表] μオピオイド受容体発現量及び統合失調症発症リスクに対するOPRM1 rs1799971多型の人種依存的な効果：メタ解析と死後脳研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮原一総, 日野瑞城, 宍戸理紗, 泉竜太, 長岡敦子, 柿田明美, 矢部博興, 富田博秋, 國井泰人
  • 学会等名: 第44回日本生物学的精神医学会