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2022 年度 実績報告書

精神疾患のヒトES細胞モデルを用いたマルチスケール解析

公募研究

研究領域マルチスケール精神病態の構成的理解
研究課題/領域番号 21H00202
研究機関神戸大学

研究代表者

内匠 透  神戸大学, 医学研究科, 教授 (00222092)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2023-03-31
キーワード精神疾患 / コピー数多型 / ES細胞 / 1細胞解析 / 脳オルガノイド
研究実績の概要

次世代染色体工学的手法を用いて、1q21.1欠失、重複CNVを有するヒトES細胞モデルを作製した。ヒトES細胞をNPCオルガノイドに分化させ、形態的特徴を観察した。1q欠失及び重複NPCオルガノイドは、CTRLと比較して、それぞれ有意に小さくまたは大きくなり、臨床データ(小頭症、大頭症)と一致する結果が得られた。1q21.1CNVが分化パターンと遺伝子発現プロファイルに影響を与えるかどうかを、免疫組織化学及びRT-qPCRによって調べた。1q欠失では神経細胞の成熟が促進され、1q重複ではNPC段階から成熟が減速した。ヒトES細胞モデル由来の2次元神経細胞の自発的な電気活動を、多電極アレイを用いて検討した結果、1q21.1CNV神経細胞は、興奮性の高い電気的特性を示した。NPCオルガノイドを用いて単一細胞RNA配列解析を行った。NPCオルガノイドにおける遺伝子発現データセットのエンリッチメント解析として、各CNVとコントロール(CTRL)の間で発現量の異なる遺伝子(DEGs)を抽出し、バイオインフォマティクス解析を行った。(1) 疾患オントロジー解析:1q21.1CNVは、精神神経疾患だけでなく、末梢臓器の様々な疾患で見られる症状を示すが、それらと一致した疾患用語が見出された。(2) NSCクラスター別のジーンオントロジー(GO)解析: 1q欠失のup-DEGの中には、3カテゴリー全てにGABA関連の用語が見いだされた。また、パスウェイ解析から1q欠失はこの時期すでに神経細胞への分化が始まっており、1q重複はまだ幹細胞の状態を維持していることが示唆された。(3) GABA及びグルタミン酸作動性神経伝達関連遺伝子の解析:GABA関連遺伝子の多くは1q欠失で濃縮されていた。グルタミン酸作動性遺伝子に関しては、1q21.1両CNVともにCTRLと同様の発現変化を示した。これらの結果は、1q欠失細胞はより成熟した状態でGABA作動性成分が多く、1q重複細胞はより未分化・増殖性状態でグルタミン酸作動性成分が多いことを示唆している。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 3件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 4件、 招待講演 10件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] An old model with new insights: endogenous retroviruses drive the evolvement toward ASD susceptibility and hijack transcription machinery during development2023

    • 著者名/発表者名
      Lin Chia-Wen、Ellegood Jacob、Tamada Kota、Miura Ikuo、Konda Mikiko、Takeshita Kozue、Atarashi Koji、Lerch Jason P.、Wakana Shigeharu、McHugh Thomas J.、Takumi Toru
    • 雑誌名

      Molecular Psychiatry

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      10.1038/s41380-023-01999-z

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Virtual reality-based real-time imaging reveals abnormal cortical dynamics during behavioral transitions in a mouse model of autism2023

    • 著者名/発表者名
      Nakai Nobuhiro、Sato Masaaki、Yamashita Okito、Sekine Yukiko、Fu Xiaochen、Nakai Junichi、Zalesky Andrew、Takumi Toru
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 42 ページ: 112258~112258

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112258

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A common epigenetic mechanism across different cellular origins underlies systemic immune dysregulation in an idiopathic autism mouse model2022

    • 著者名/発表者名
      Lin Chia-Wen、Septyaningtrias Dian E.、Chao Hsu-Wen、Konda Mikiko、Atarashi Koji、Takeshita Kozue、Tamada Kota、Nomura Jun、Sasagawa Yohei、Tanaka Kaori、Nikaido Itoshi、Honda Kenya、McHugh Thomas J.、Takumi Toru
    • 雑誌名

      Molecular Psychiatry

      巻: 27 ページ: 3343~3354

    • DOI

      10.1038/s41380-022-01566-y

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Mood phenotypes in rodent models with circadian disturbances2022

    • 著者名/発表者名
      Imamura Kiyomichi、Takumi Toru
    • 雑誌名

      Neurobiology of Sleep and Circadian Rhythms

      巻: 13 ページ: 100083~100083

    • DOI

      10.1016/j.nbscr.2022.100083

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Neurobiology of social behavior2023

    • 著者名/発表者名
      Toru Takumi
    • 学会等名
      第100回日本生理学会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] A prenatal epigenetic fluctuation underlies systemic immune dysregulation in autism2023

    • 著者名/発表者名
      Chia-Wen Lin, Toru Takumi
    • 学会等名
      第100回日本生理学会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] Towards understanding the pathophysiology of autism using models2022

    • 著者名/発表者名
      Toru Takumi
    • 学会等名
      KSBNS2022
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Towards understanding the pathophysiology of autism2022

    • 著者名/発表者名
      Toru Takumi
    • 学会等名
      ISN-APSN Meeting
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 自閉症の生物学的理解2022

    • 著者名/発表者名
      内匠透
    • 学会等名
      日本睡眠学会
    • 招待講演
  • [学会発表] Modeling Autism2022

    • 著者名/発表者名
      Toru Takumi
    • 学会等名
      EMBO Workshop
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 細胞・動物モデルを用いた精神疾患の病態解明2022

    • 著者名/発表者名
      内匠透
    • 学会等名
      BPCNPNPPP4学会合同年会、第44回日本生物学的精神医学会年会、第32回日本臨床精神神経薬理学会年会、第52回日本神経精神薬理学会年会、第6回日本精神薬学会・学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] シングルセル解析による自閉症リスク因子の同定2022

    • 著者名/発表者名
      野村淳、内匠透
    • 学会等名
      BPCNPNPPP4学会合同年会、第44回日本生物学的精神医学会年会、第32回日本臨床精神神経薬理学会年会、第52回日本神経精神薬理学会年会、第6回日本精神薬学会・学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経発達症・統合失調症の関連領域である1q21.1コピー数多型がヒト細胞由来神経オルガノイドの細胞表現型に与える影響2022

    • 著者名/発表者名
      野村芳子、野村淳、内匠透
    • 学会等名
      BPCNPNPPP4学会合同年会、第44回日本生物学的精神医学会年会、第32回日本臨床精神神経薬理学会年会、第52回日本神経精神薬理学会年会、第6回日本精神薬学会・学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経発達症の脳科学2022

    • 著者名/発表者名
      内匠 透
    • 学会等名
      第29回日本時間生物学会学術大会
    • 招待講演
  • [学会発表] A common epigenetic mechanism across different cellular origins underlies systemic immune dysregulation in an idiopathic autism mouse model2022

    • 著者名/発表者名
      Chia-wen Lin, Toru Takumi
    • 学会等名
      Neuroscience 2022
    • 国際学会
  • [図書] 「心の病」の脳科学 なぜ生じるのか、どうすれば治るのか2023

    • 著者名/発表者名
      林(高木) 朗子、加藤 忠史
    • 総ページ数
      288
    • 出版者
      講談社
    • ISBN
      978406-528363-9

URL: 

公開日: 2023-12-25  

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