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上皮細胞層にて偶発的にがん変異化した細胞は、基底膜を通過し、間質内へと浸潤することによりがん細胞が産生される。腫瘍組織では、がん細胞の生存と増殖を助長するために微小環境が形成されることはよく知られているが、がん細胞が正常間質細胞と初めて接触した際にどのような細胞間相互作用が生じるかは不明である。研究代表者らの研究グループは、腸管に複数のがん変異を逐次的に誘導するマウスを作出し、Ras単独変異など比較的悪性度の低い変異細胞は正常間質内にて排除されるのに対し、APC/Ras二重変異の悪性度の高い細胞は「シンギュラリティ細胞」として、正常間質からがん間質への臨界現象をもたらすことを明らかにした。そこで、上記マウスで観察された現象を培養細胞系にて再構築するため、RasV12単独変異細胞と、APC変異と同様にWntシグナルを活性化するβ-cateninのN末端欠損変異体を恒常的に発現し、かつRasV12変異をテトラサイクリン誘導的に発現する細胞株を樹立した。RasV12単独変異細胞を正常線維芽細胞と共培養すると、線維芽細胞と接触したRasV12細胞では、細胞内に液胞が蓄積し、頻繁に細胞死することがタイムラプス観察より明らかとなった。一方、β-catΔN/RasV12細胞を正常線維芽細胞と共培養した際には単独培養時と同様の細胞増殖率、生存率を示した。これらの結果より、正常線維芽細胞はRasV12単独変異など悪性度の低い細胞に対しては、物理的に作用することにより変異細胞の増生を抑制する機能を有するが、Ras変異にβ-cateninの活性化変異をさらに負荷し悪性度が憎悪すると、この抑制効果が干渉されることが示された。
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