|
グリア細胞の機能異常は不完全な神経回路形成を引き起こし、自閉症などの精神疾患の発症に寄与することが示唆されている。近年、クロマチンリモデリング因子CHD8が最も有力な自閉症原因候補遺伝子として同定され、世界中で大きな反響を呼んでいる。われわれはオリゴデンドロサイト特異的CHD8ヘテロ欠損マウスを作製して行動解析を行ったところ、このマウスは自閉症様の行動異常を示すことが判明した。さらに拡散テンソル画像（DTI）や安静時機能的磁気共鳴画像（rsfMRI）から、このマウスの脳内の白質の構造異常や機能的結合（functional connectivity）の変化が明らかになった。そこで本研究では、オリゴデンドロサイト機能異常に起因する自閉症の発症メカニズムの解明と疾患治療への応用を目指す。
われわれはCHD8遺伝子の途中にCre依存的に離脱可能なストップ配列を挿入したCHD8変異マウスを作製した。このマウスは通常はストップ配列があるためにCHD8がヘテロ欠損した状態になっており、Cre依存的にストップ配列を除去することでCHD8の発現が回復することを確認した。われわれはこのマウスを用いてオリゴデンドロサイト特異的にCHD8の発現を回復させたマウスを作製して行動解析を行ったところ、全身CHD8変異マウスで観察された行動異常の一部が改善されることが明らかになった。さらに、このマウスにおいて髄鞘形成やランビエ絞輪の構造異常の改善も認められた。これらの結果から、CHD8変異によるオリゴデンドロサイトの機能異常は自閉症の発症に関与していることが示唆された。将来的にはオリゴデンドロサイトを標的とした自閉症の治療法を確立することが期待される。
|
