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2021 年度 実績報告書

神経血管ユニットとオリゴデンドロサイトの視点からがんによる認知機能障害を理解する

公募研究

研究領域グリアデコーディング:脳-身体連関を規定するグリア情報の読み出しと理解
研究課題/領域番号 21H05630
研究機関九州大学

研究代表者

神野 尚三  九州大学, 医学研究院, 教授 (10325524)

研究期間 (年度) 2021-09-10 – 2023-03-31
キーワードがん / 抗がん剤 / オリゴデンドロサイト / 神経血管ユニット / 海馬 / 認知機能障害
研究実績の概要

がんと抗がん剤による認知機能障害に関する新たな研究を立ち上げるため、実験条件の最適化に取り組んだ。最初に、“Chemobrain”として知られている抗がん剤による認知機能障害のモデルとして、葉酸拮抗薬に分類される代表的な抗がん剤であるメトトレキサートを成熟オスマウスに投与する実験を行った。当初、遅延見本合わせによるオペラント条件付けでは異常を捉えることができなかったが、メトトレキサートの投与条件を調整することで、学習機能が低下するモデルの作出に成功した。さらに、オープンフィールド試験や各種の迷路試験を用いる行動テストバッテリーによる評価を進めており、メトトレキサートによって不安関連行動が増加する傾向を認めている。また、メラノーマの細胞株を新たに導入し、がん細胞移植によるがんモデルマウスを作出に取り組んでいる。予備的な結果であるが、がんモデルマウスにおいて、オペラント条件づけによる学習機能が低下する可能性を見出している。また、同モデルを用いて、行動テストバッテリーも進めており、うつ様行動の増加など、認知・情動機能にも何らかの異常が存在する可能性がある。さらに、がん移植モデルでは、海馬における神経幹細胞や新生ニューロンが減少している傾向にあることや、オリゴデンドロサイト前駆細胞の形態などに異常が認められるという予備的な知見を得ている。現在は、がんや抗がん剤が海馬機能に作用するメカニズムについて明らかにするため、がんモデル動物から血清を採取し、サイトカインアレイ・ケモカインアレイによるスクリーニングを開始している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

抗がん剤投与モデル、がんモデルマウスの作出に成功し、行動テスバッテリーによるスクリーニングは順調に進んでいる。また、組織化学的な検討により、海馬の成体神経新生やオリゴデンドロサイトに異常を見出すなど、研究はほぼ順調に進展している。

今後の研究の推進方策

実験1 (海馬オリゴデンドロサイトとPVニューロンの形態学的・分子生物学的解析):がんモデルマウス海馬のオリゴデンドロサイトとオリゴデンドロサイト前駆細胞、PVニューロン、ペリニューロナルネット、錐体細胞の免疫染色を行う。オプティカルダイセクター法による空間分布密度の計測や、Neurolucidaを用いたオリゴデンドロサイト前駆細胞とPVニューロンの三次元再構築に取り組む。また、ミエリン、軸索、ランビエ絞輪などの免疫染色を行う。さらに、磁気ビーズとMACSカラムを用いてオリゴデンドロサイト前駆細胞と未成熟オリゴデンドロサイトを海馬から分取し、オリゴデンドロサイト関連分子の遺伝子発現変動をRT-qPCRにより明らかにする。
実験2 (ダブルパッチクランプによるオリゴデンドロサイトの機能デコーディング):PV-Creマウスの海馬にアデノ随伴ウィルス (AAV) を注入し、PVニューロンにGFPを発現させる。IR-DICとGFPに基づき、海馬CA1領域のPVニューロンと錐体細胞のホールセルパッチクランプを行い、膜抵抗や発火頻度など、一般的な電気生理学的性質の検討を行う。さらに、ダブルパッチを確立した後、2細胞の活動性の相関を記録する。PVニューロンの軸索伝導速度 (錐体細胞を支配するPVニューロンの軸索の長さ / 伝導時間) を計測し、ミエリン化率との相関等を解析する。
実験3 (多変量解析による脳・身体相互作用に関わる因子の同定):がん由来分子のケモカインアレイ・サイトカインアレイによる発現解析、行動解析、オリゴデンドロサイト前駆細胞、PVニューロン、ミエリン等の形態学的・分子生物学的解析、オリゴデンドロサイト機能のデコーディングのデータから多変量解析を行い、がんと抗がん剤、オリゴデンドロサイト、認知機能を連関する未知の因子を見出す。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (4件) 図書 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Phytoestrogen genistein modulates neuron?microglia signaling in a mouse model of chronic social defeat stress2022

    • 著者名/発表者名
      Fujikawa Risako、Yamada Jun、Iinuma Kyoko M.、Jinno Shozo
    • 雑誌名

      Neuropharmacology

      巻: 206 ページ: 108941~108941

    • DOI

      10.1016/j.neuropharm.2021.108941

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Signal Transducer and Activator of Transcription 3 Activation in Hippocampal Neural Stem Cells and Cognitive Deficits in Mice Following Short-term Cuprizone Exposure2021

    • 著者名/発表者名
      Ohgomori Tomohiro、Jinno Shozo
    • 雑誌名

      Neuroscience

      巻: 472 ページ: 90~102

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2021.07.031

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A unique subtype of ramified microglia associated with synapses in the rat hippocampus2021

    • 著者名/発表者名
      Ohgomori Tomohiro、Iinuma Kyoko、Yamada Jun、Jinno Shozo
    • 雑誌名

      European Journal of Neuroscience

      巻: 54 ページ: 4740~4754

    • DOI

      10.1111/ejn.15330

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Subclass imbalance of parvalbumin-expressing GABAergic neurons in the hippocampus of a mouse ketamine model for schizophrenia, with reference to perineuronal nets2021

    • 著者名/発表者名
      Fujikawa Risako、Yamada Jun、Jinno Shozo
    • 雑誌名

      Schizophrenia Research

      巻: 229 ページ: 80~93

    • DOI

      10.1016/j.schres.2020.11.016

    • 査読あり
  • [学会発表] メマンチンによるコンドロイチン硫酸量の増加を介した成体海馬神経新生の促進2022

    • 著者名/発表者名
      山田純, 神野尚三
    • 学会等名
      第127回日本解剖学会総会・学術集会
  • [学会発表] マウス海馬のコンドロイチン硫酸の発現と神経新生に対するリポ多糖とセサミンの作用 に関する解析2022

    • 著者名/発表者名
      前田祥一朗, 山田純, 神野尚三
    • 学会等名
      第127回日本解剖学会総会・学術集会
  • [学会発表] A novel treatment for cocaine dependence by ketamine via promotion of adult hippocampal neurogenesis2021

    • 著者名/発表者名
      Jun Yamada, Shoichiro Maeda, Kyoko Iinuma, Shozo Jinno
    • 学会等名
      The 44th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • [学会発表] Morphological phenotypes of hippocampal microglia determining the vulnerability and resiliency to social defeat stress2021

    • 著者名/発表者名
      Risako Fujikawa, Shozo Jinno
    • 学会等名
      The 44th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • [図書] ひと目でわかる 脳のしくみとはたらき図鑑2022

    • 著者名/発表者名
      黒木 俊秀、神野 尚三、小野 良平
    • 総ページ数
      224
    • 出版者
      創元社
    • ISBN
      978-4422410999
  • [図書] The Neuroscience of Aging 1st Edition2021

    • 著者名/発表者名
      Colin Martin, Victor Preedy, Rajkumar Rajendram
    • 総ページ数
      1500
    • 出版者
      Elsevier
    • ISBN
      9780128183694
  • [備考] 九州大学 大学院医学研究院 神経解剖学分野

    • URL

      https://anat.neurosci.kyushu-u.ac.jp/

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公開日: 2022-12-28  

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