認知学習と精神疾患病態の臨界期におけるドーパミン神経伝達機構の解析

2022 年度 実績報告書

• 研究領域: 脳の若返りによる生涯可塑性誘導ーｉＰｌａｓｔｉｃｉｔｙー臨界期機構の解明と操作
• 研究課題/領域番号: 21H05694
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 疋田 貴俊 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (70421378)
• 研究期間 (年度): 2021-09-10 – 2023-03-31
• キーワード: 神経回路 / 大脳基底核 / ドーパミン / 精神疾患

研究実績の概要

本研究は、ドーパミン動態と大脳基底核神経回路に着目し、精神疾患の発症における臨界期機構の解明を目的とした。本年度は、大脳基底核神経回路において、ドーパミン入力を受けるD1経路とD2経路の認知行動における役割を、可逆的神経伝達阻止法、DREADD法、光遺伝学手法による神経回路操作および回路特異的なカルシウムイメージングにより明らかにすることを目的とした。
研究代表者が開発した大脳基底核神経回路に特異的な可逆的神経伝達阻止法を用いて、　ドーパミンD1受容体を発現する側坐核中型有棘神経細胞(D1ニューロン)とドーパミンD2受容体を発現する側坐核中型有棘神経細胞（D2ニューロン）のそれぞれ特異的に破傷風菌毒素を発現させることで神経伝達遮断を行い、Attentional set-shifting課題への影響を調べた。その結果、Attentional set-shifting課題における逆転課題において、側坐核のD2ニューロンが重要な役割を担っていることを示した。
さらに、視覚性図形弁別学習課題において、無報酬と図形(CS-)を関連付けさせ、CS-への反応を抑制する必要のある認知行動課題を開発し、行動中のD1ニューロンとD2ニューロンの神経活動を回路特異的なカルシウムイメージングを行い、小型顕微鏡により一細胞レベルで観察した。すると、D2ニューロンが無報酬の結果（誤答）の直後のタイミングで特異的に活性化していることがわかった。そこで、光遺伝学手法により、活性化しているタイミングでD2ニューロンの光による抑制を行うと、次の試行での課題正答率が低下することが示された。このことは、誤答直後のD2ニューロンの活性化が同じ失敗を繰り返さないために必要であることを示す。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ブリュッセル自由大学(ベルギー)
  • 国名: ベルギー
  • 外国機関名: ブリュッセル自由大学
• [雑誌論文] Error-related signaling in nucleus accumbens D2 receptor-expressing neurons guides inhibition-based choice behavior in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Tadaaki、Attachaipanich Suthinee、Hamaguchi Kosuke、Lazarus Michael、de Kerchove d’Exaerde Alban、Macpherson Tom、Hikida Takatoshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 ページ: 2284
  • DOI: 10.1038/s41467-023-38025-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Editorial: Circuit, molecular, and developmental mechanisms in decision-making behavior (2023)
  • 著者名/発表者名: Macpherson Tom、Niwa Minae、Morishita Hirofumi、Hikida Takatoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 17 ページ: 1192237
  • DOI: 10.3389/fnins.2023.1192237
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Importin α3 (KPNA3) Deficiency Augments Effortful Reward-Seeking Behavior in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Aomine Yoshiatsu、Sakurai Koki、Macpherson Tom、Ozawa Takaaki、Miyamoto Yoichi、Yoneda Yoshihiro、Oka Masahiro、Hikida Takatoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 16 ページ: 905991
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.905991
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nucleus Accumbens Core Dopamine D2 Receptor-Expressing Neurons Control Reversal Learning but Not Set-Shifting in Behavioral Flexibility in Male Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Macpherson Tom、Kim Ji Yoon、Hikida Takatoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 16 ページ: 885380
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.885380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Computational Mechanisms of Osmoregulation: A Reinforcement Learning Model for Sodium Appetite (2022)
  • 著者名/発表者名: Uchida Yuuki、Hikida Takatoshi、Yamashita Yuichi
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 16 ページ: 857009
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.857009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Analysis of dopamine dynamics in cortex, striatum, and amygdala during differential auditory fear conditioning in mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Ozawa, Kazuhiro Umemoto, Moe Nakamura, Ryotaro Iwamoto, Yuma Matsumoto, Tomohiro Shibata, Yoshinobu Oyama, Tom Macpherson, Takatoshi Hikida.
  • 学会等名: IRCN-iPlasticity International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Dopamine neurotransmission mechanisms in the nucleus accumbens for flexible cognitive behavior. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hikida T, Nishioka T, Macpherson T, Hamaguchi K
  • 学会等名: 日本生理学会第100回記念大会
  • 招待講演
• [学会発表] Extracellular sugar modification regulates neuronal signaling in the nucleus accumbens. (2023)
  • 著者名/発表者名: Masu M, Miya K, Masu K, Okada T, Ohta K, Macpherson T, Hikida T, Suzuki E, Momiyama T.
  • 学会等名: 日本生理学会第100回記念大会
  • 招待講演
• [学会発表] Cell-type-specific control of reward and aversive signaling in the nucleus accumbens. (2023)
  • 著者名/発表者名: Macpherson T, Attachaipanich S, Nishioka T, Ozawa T, Hikida T
  • 学会等名: 日本生理学会第100回記念大会
  • 招待講演
• [学会発表] Neural mechanism of salt and umami seeking behavior (2023)
  • 著者名/発表者名: Ozawa T, Shibata T, Oyama Y, Abe M, Goto K, Yonemaru H, Matsumoto Y, Iwamoto R, Sakurai K, Macpherson T, Hikida T
  • 学会等名: 日本生理学会第100回記念大会
  • 招待講演
• [学会発表] Neural mechanisms for the strategy to avoid a choice that leads to negative outcome in visual discrimination learning. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takatoshi Hikida, Tadaaki Nishioka, Tom Macpherson, Kosuke Hamaguchi
  • 学会等名: 4th International Touchscreen Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cell type-specific control of reward learning in the brain. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tom Macpherson, Takatoshi Hikida
  • 学会等名: The 17th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Effects of Importin α1(KPNA1) depletion and adolescent social stress on psychiatric disorder-associated behaviors in mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakurai K, Kasahara E, Ozawa T, Macpherson T, Miyamoto Y, Yoneda Y, Sekiyama A, Oka M, Hikida T.
  • 学会等名: Neuroscience 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Motivational increase and brain network variation based on functional connectivity in Importin α3 (KPNA3) deficient mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Aomine Y, Sakurai K, Macpherson T, Ozawa T, Miyamoto Y, Yoneda Y, Oka M, Hikida T
  • 学会等名: Neuroscience 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Motivational increase and brain network variation based on functional connectivity in Importin α3 (KPNA3) deficient mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hikida T, Aomine Y, Sakurai K, Macpherson T, Ozawa T, Miyamoto Y, Yoneda Y, Oka M.
  • 学会等名: 61st Annual Meeting of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] 行動柔軟性における側坐核の並列神経回路機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 疋田 貴俊、マクファーソン トム.
  • 学会等名: Neuro2022
  • 招待講演
• [学会発表] 柔軟な認知行動のための神経回路機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 疋田 貴俊
  • 学会等名: BPCNPNPPP4学会合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] 側坐核のドーパミン動態の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 疋田 貴俊
  • 学会等名: 第19回COCORO会議、第19回脳表現型の分子メカニズム研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 認知学習と精神疾患病態の大脳基底核神経回路機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 疋田 貴俊
  • 学会等名: 臨界期生物学】第11回「オンライン研究交流会」
  • 招待講演
• [備考] 同じ失敗を繰り返さないために必要な脳内メカニズムを解明
  • URL: http://www.protein.osaka-u.ac.jp/achievements/20230428/