| 研究概要 |
細胞はゲノムの恒常性を維持するために、細胞周期を厳密にコントロールしている。DNA損傷が起こると、チェックポイントが活性化しDNA修復を行うのと同時に細胞周期が停止する。しかし、細胞がどのようにしてDNA修復の完了を感知し、細胞周期を回復させいくのかの分子メカニズムについては、ほとんど分かっていない。本研究では、低分子化合物スクリーニングにより我々が同定したDNA損傷チェックポイントの非活性化に関与する候補分子(CTF;Checkpoint Termination Factor)について(1)チェックポイント回復因子(CTF)の生理機能、(2)CTFがチェックポイントを回復させる分子機序、(3)DNA損傷回復経路の阻害はがん抑制に寄与するか?について研究を行い、細胞がDNA損傷の修復完了後に細胞周期を回復させる分子機序を明らかにした。
本年度は、CTFがDNA損傷チェックポイントを回復させる機構について研究を行った。細胞がDNA損傷を受けると、DNAの損傷を修復したのちDNA損傷チェックポイントを非活性化する。我々は、CTFがDNA修復非依存的にDNA損傷チェックポイントを回復させることを明らかにした。また、マウス癌細胞株移植モデルを用いた解析から、CTF特異的阻害剤がin vivoにおいても癌細胞増殖を著明に抑制することを明らかとした。
本研究の結果、CTFはDNA二本鎖損傷、DNA複製ストレス等広範囲なDNA損傷においてチェックポイント回復に関与していることが明らかとなった。また、CTF阻害剤が癌細胞増殖をin vitro,in vivoで著明に抑制することが判明した。このことは、CTFが抗腫瘍薬の分子標的となる可能性を示唆しており、DNA損傷回復経路の制御技術の開発が新しい抗がん剤の分子創薬に有用であることが示された。
|
