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p53遺伝子は、「DNA障害ストレス」や「発がん(オンコジェニック)ストレス」によって活性化されるが、これら以外にも核小体を起点としてp53を上昇させる「核小体ストレス」の存在が近年わかった。「核小体ストレス」は蛋白合成を監視して細胞増殖制御する調節機構と想定されている。しかしながら「核小体ストレス」の分子機構についてはいまだ多くが不明である。
一方、19q13に存在し、この部位にLOHをもつ脳腫瘍等では、予後が圧倒的にいいことがわかっているものの、この責任遺伝子座は未だ同定されていなかった。
我々は、19q13にあり核小体に強く発現する遺伝子PICT1(GLTSCR2)がRPL11と結合して、リボゾーム蛋白L11(RPL11)を核小体につなぎとめていること、PICT1欠損によってRPL11が核小体から移動し、核質に豊富に存在するMDM2と結合して、そのユビキチンリガーゼ活性を顕著に抑制し、これによってp53が顕著に活性化すること、PICT1はES細胞の維持や個体発生に必須であり、PICT1のよる細胞周期停止や、細胞死亢進はp53依存性であること、またPICT1発現の低下したがんでは予後が圧倒的に良いことを解明した。
このように2010年に我々は、核小体ストレスによるp53上昇機構の一端を解明し、がんの予後に関わる遺伝子を見出した。また本研究は、今後のPICT1の発現調節機能やRPL11とPICT1との結合部位解析がp53を標的とする抗腫瘍薬になり得ることを示したものであり、またPICT1の発現程度の検討が癌患者の予後マーカーとして有用であることを示すものである。
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