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アルツハイマー病、パーキンソン病など代表される神経変性疾患においては、異常タンパク質が凝集する過程で神経細胞死を引き起こすことが、疾患発症の原因と考えられている。しかしながら、この細胞毒性の分子メカニズムについては不明な点が多く、特に、なぜ異常タンパク質が神経細胞を特異的に傷害するのかについては、ほとんど解っていない。最近、我々は、神経変性疾患の一つである筋萎縮性側索硬化症の原因タンパク質SOD1の変異体を培養細胞に発現させ、プロテアソーム阻害剤を作用させると細胞質内に一旦凝集体を形成するが、その後でプロテアソーム阻害剤を除去すると、脱凝集することを見出した。このことに、細胞質中に、異常タンパク質の凝集体を脱凝集して分解へと導くシステムが存在していることを強く示唆している。本研究課題では、この「脱凝集を介した分解系」により凝集タンパク質を分解する分子メカニズムを、これを担う分子群の役割とともに明らかにする。そこで、まず、変異SOD1にFLAGタグを付加した融合タンパク質を培養細胞に発現させて、免疫沈降法により、結合タンパク質を回収した。これを電気泳動により分離したところ、変異SOD1に特異的に結合する複数のタンパク質のバンドを認めた。これらのバンドをマススペクトル解析により同定したところ。分子シャペロン、翻訳系タンパク質、細胞骨格系タンパク質、輸送系タンパク質などに分類された。これらの結果は、変異SOD1がタンパク質の翻訳に影響を与える可能性や、分子シャペロンや細胞骨格依存的輸送系を介して分解される可能性を示唆しているものと考えられたので、現在これらの可能性について、詳しい解析を行っている。
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