| 研究概要 |
オートファジーとは、細胞が古くなった自己構成成分を消化する浄化機構である。我々は、オートファジーに必須と考えられてきたAtg5やAtg7に依存せず、LC3の局在化を伴わない、新しいメカニズムによるオートファジー機構を発見し、"alternative macroautophagy"と命名した(nature,2009)。本研究では、新規オートファジー機構を理解する為に、(1)分子メカニズムの解明を進めるとともに、(2)各オートファジーの生物学的役割(Atg5依存性オートファジーと新規オートファジーのクロストークや使い分け、生理的役割)の解析を行い、以下の点を明らかにした。
(1)分子メカニズムの解明:(1)新規オートファジー制御分子の同定を、遺伝学を用いて行った。その結果、5種類の新規分子の同定に成功した。実際、これら新規分子に対してRNA干渉法を行うと、新規オートファジーが抑制された。さらに、このうちの2種類は、新規オートファジー特異的に機能する分子であると考えられた。(2)新規オートファジーを誘導する低分子化合物を複数同定した。これら低分子化合物の分子標的並びにマウス投与時の影響について研究を進めているところである。
(2)各オートファジーの生物学的役割:(1)新規オートファジー可視化マウスと従来型オートファジー可視化マウスを交配して、両方のオートファジーを同時に可視化できるマウスを作製した。このマウス由来の細胞を観察すると、新規オートファジーと従来型オートファジーの誘導効率が、細胞の種類や細胞刺激の種類で異なっていることが明らかとなった。(2)また、新規オートファジー欠損マウスを作製したところ、自然発癌が誘導される事が明らかとなった。
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