| 研究概要 |
1)メモリーCD8T細胞分化に関わるBcl6の分子機能
メモリーCD8前駆細胞の分化は感染応答早期に決定されるが、その分子機構の詳細は不明である。一方転写因子Bcl6はセントラルメモリーCD8T細胞の分化、機能を増強するが、Bcl6が実際に機能する時期と分子機構は明らかにされていない。本研究ではCD8T細胞の活性化後早期におけるBcl6の役割を解析した。ウイルス感染後、Bcl6欠損(Bcl6-KO)マウスではエフェクターCD8T細胞の分化の割り合いが高く、逆にBcl6トランスジェニック(Bcl6-Tg)マウスではメモリーCD8前駆細胞が多く分化した。また、ヘルパーT細胞等が分泌するIL-2は分化の方向性を決定しうるサイトカインであるため、CD8T細胞における1L-2レセプターの発現を解析した。野生型では活性化後CD25陽性と陰性の細胞とが分化するが、Bcl6-KO CD8T細胞はすべての細胞でCD25の発現が早期から上昇すること、およびChIP解析の結果から、CD25がBcl6の標的遺伝子であることを明らかにした。さらに刺激後早期からBcl6-KOのCD8T細胞ではIL-2,グランザイムB,IFNγの遺伝子発現も高く、エフェクター細胞分化が亢進していた。抑制性抗IL-2抗体を添加するとBcl6-KO CD8T細胞におけるこれら遺伝子発現が抑制されることから、Bcl6-KO CD8T細胞ではIL-2シグナルを多く伝達することでエフェクター細胞分化亢進が起こることを明らかにした。Bcl6はCD8T細胞の活性化後早期にCD25陽性のエフェクター前駆細胞への分化を抑制することによりメモリー前駆細胞分化を増強していることが示された。
2)胚中心B細胞と相互作用する濾胞ヘルパーT細胞(Tfh)の分化と維持におけるBcl6の役割
Bcl6の発現はTfhの分化に必須である。本研究ではBcl6を強発現することでTfhにおけるBcl6の機能を解析した.その結果Bcl6-Tg CD4T細胞はより早くTfhに分化すること、抗原高親和性抗体産生細胞分
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