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T細胞分化支持におけるDll4/Dll1の機能的差異
T細胞分化決定に重要なDll4の機能を詳細に理解するため、胸腺上皮細胞にてDll4遺伝子が欠失するFoxN1-Cre、Dll4-floxedマウスを、Cre依存的にDll4あるいはDll1を強制発現するTgマウスと交配し、内在性Dll4欠失によるT細胞分化障害の回復を試みた。Dll4の強制発現により、胸腺上皮細胞上にDll4が再発現し、T細胞分化支持能の回復を認めた。一方、Dll1の強制発現によっては、T細胞分化支持能は回復しなかった。しかし、胸腺内でのB細胞分化を抑制したこと、内在性Dll4存在下に誘導されたDll1がT細胞分化を遅延させることから、Dll1はDll4とは異なるNotchシグナルを誘導していることが考えられた。このことは、未分化造血細胞に発現するNotch1がDll4と選択的に協働することを予想させ、Notch2/Dll1の優位性を示す脾臓偏縁域B細胞分化との対比から、Notchシグナル発動の分子基盤を探るうえできわめて興味深い。
また、Dll1/4の機能的差異をin vitroにて検討可能な実験系を得るため、新たにマウス胎仔胸腺由来間葉系細胞株を樹立し、さらにDll発現細胞を作製した。その結果、Dll4導入細胞では、きわめて高いT細胞分化誘導能を発揮したが、Dll1導入細胞では、得られるT細胞数およびその分化ステージ、いずれについても、著しく低い分化能を示すのみであった。現在、同細胞を用い、種々のDll1/4キメラ分子を発現させ、両分子間の機能的差異を、両分子の構造的差異との比較から理解すべく、実験を継続している。
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