自己免疫性疾患を制御する新規サブセットメモリー型T細胞の分化・機能の解明

2010 年度 実績報告書

• 研究領域: 免疫系自己-形成・識別とその異常
• 研究課題/領域番号: 22021041
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 久保 允人 東京理科大学, 生命科学研究所, 教授 (40277281)
• キーワード: 免疫学 / 自己免疫性疾患 / T細胞

研究概要

生体防御反応において、ヘルパーT細胞は様々な免疫反応を制御する細胞としての重要性が知られていたが、最近の知見から生体の中にはこれらのT細胞サブセットを高次で制御するT細胞群の存在が明らかにされている。これらサブセットには、NKT細胞、Natural occurring Treg (nTreg)細胞に加え、我々が新たに同定した「記憶型T細胞」の表現型を持つIL-4産生T細胞とIL-17産生T細胞等がある。本研究は、記憶型T細胞の自己免疫性反応における役割を明らかにすることにある。
これら抗原による鼻腔暴露は、抗原感作がないマウスにおいても24時間以内に、IL-17依存的に誘導される気道炎症反応を惹起する。この抗原特異的気道炎症反応は、OVA特異的TCRトランスジェニックマウスを、OVAで感作した場合でも観察されることから、我々は抗原特異的に刺激に対してIL-17を産生できるNatural IL-17産生T細胞の関与を検討した。その結果メモリー型を表現型に持つCD4T細胞集団の中に、分化という過程を経ることなくIL-17を産生しうるTh17と非常に良く似たT細胞集団の存在を確認し、このT細胞をNatural Th17細胞と定義づけた。Natural Th17は通常Th17細胞が分化に必要とするIL-6やIL-23が存在しないI16欠損・p19欠損マウスにおいても存在していた。この細胞は、OVAの鼻腔暴露似ともない、鼻腔へと浸潤し、IL-17を産生することにより、好中球を鼻腔に集積させ、炎症反応を惹起していた。この結果から、生体にはinnateの状態でIL-17を産生するT細胞が存在し、気道における炎症初期反応を制御する役割があることが示された。
この研究成果より、自然免疫の過程で炎症性サイトカインであるIL-17を産生することができるT細胞サブセットNatural Th17の存在が明らかにされた。このサブセットは急性の気道炎症を形成する働きを持つことから、獲得免疫が成立する以前にすでに、自己免疫反応を制御できるT細胞が存在することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The enhancer HS2 critically regulates GATA-3-mediated 114 transcription in T_H2 cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Motomura, Y., Suzuki, Y., Yagi, R., Inoue, H., Miyatake, S., Kubo, M.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 12(1) ページ: 77-85
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of a Janus kinase inhibitor, pyridone 6, on airway responses in a murine model of asthma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga, Y., Inoue, H., Fukuyama, S., Yoshida, H., Moriwaki, A., Matsumoto, T., Matsumoto, K., Asai, Y., Kubo, M., Yoshimura, A., Nakanishi, Y.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 404 ページ: 261-267
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction and maintenance of IL-4 expression is regulated differently by the 3'enhancer CNS-2 in CD4 T cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sofi, M.H., Qiao Y., Ansel, K.M., Kubo, M., Chang, C-H.
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 186(5) ページ: 2792-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcription factor E4BP4 regulates the production of IL-10 and IL-13 in CD4(+) T cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Motomura, Y., Kitamura, H., Hijikata, A., Matsunaga, Y., Matsumoto, K., Inoue, Atarashi K., H, Hori, S., Watarai, H., Taniguchi M., Kubo, M.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lothar Hennighausen, Lionel Feigenbaum, and Alfred Singer : Signaling by intrathymic cytokines, not T cell receptors, specifies CD8-lineage choice and promotes differentiation of cytotoxic-line age T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Jung-Hyun Park, Stanley Adoro, Terry Guinter, Batu Erman, Amala Alag, Marta Catalfamo, Yongzhi Cui, Philip J.Lucas, Ronald E.Gress, Kubo, M
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 11(3) ページ: 257-264
  • 査読あり
• [雑誌論文] T Cell Treatment with Small-interfering RNA for SOCS3 Modulates Allergic Airway Responses in a Murine Model of Asthma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Moriwaki, A., Hiromasa Inoue, H., Nakano, T., Matsuno, Y., Matsumoto, T., Fukuyama, S., Kan-o, K., Matsumoto, K., Tsuda, M., Yoshimura, A., Kubo, M., Yoichi Nakanishi, Y.
  • 雑誌名: Am.J.Respir.Cell Mol.Biol 巻: 44(4) ページ: 448-55
  • 査読あり
• [学会発表] 114 Intronic enhancer HS2 is critical element regulating the GATA-3 mediated type 2 helper T cell (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 第14回国際免疫学会議
  • 発表場所: 神戸国際展示場 神戸ポートピアホテル(神戸)
  • 年月日: 20100822-20100827
• [学会発表] 転写因子GATA-3によるヘルパーT細胞の運命決定メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 長崎大学大学院 感染免疫学講座 免疫機能制御学分野 大学院セミナー
  • 発表場所: 長崎大学大学院 ポンペ会館(長崎)
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] サイトカイン抑制シグナル分子SOCSによる皮膚の恒常性制御と乾癬 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保允人
  • 学会等名: 第25回日本乾癬学会学術大会
  • 発表場所: 宇部全日空ホテル(宇部)
  • 年月日: 2010-09-03