自然免疫に於ける未知の微生物認識分子群の単離と炎症への繋がりの解明

2011 年度 実績報告書

• 研究領域: 内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
• 研究課題/領域番号: 22117501
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 押海 裕之 北海道大学, 大学院・医学研究科, 講師 (50379103)
• キーワード: 自然免疫 / ウイルス / インターフェロン / C型肝炎 / 炎症性サイトカイン / ユビキチン

研究概要

自然免疫の活性化は獲得免疫系の活性化に必須であり、内因性、外因性リガンドによる炎症の原因である。我々はこれまで自然免疫でウイルス由来の核酸認識の中心的役割を果たす分子の一つRIG-I分子に着目し、RIG-Iを活性化させる新たな分子としてRiplet分子とDDX60分子を単利した。本研究では、C型肝炎ウイルスによりRipletの機能が阻害される分子機構の解明を行い肝炎におけるRipletの役割と重要性の解明を試みた。予備実験から、HCVが感染すると細胞内のRipletたんぱく質の機能が阻害されることを発見していたことから、HCVのどのたんぱく質がRiplet分子の機能を阻害するのかを試験管内の反応により調べたところ、Riplet分子を切断するHCVタンパク質を同定し、そのメカニズムを解明することで、HCVが持続感染し慢性炎症を誘導する新たなメカニズムの解明を行った(未発表)。次に、RIG-Iと結合する新規分子のDDX60分子の自然炎症における役割を解明するために試験管内での解析を行い、DDX60分子は、RIG-Iと結合しその機能を促進すること、またRIG-IによるI型インターフェロン産生にDDX60分子が重要な役割を果たすことを解明し、自然免疫で炎症を誘導する新たな分子機構の解明を行った。また、ポリオウイルス感染のマウス感染モデルを使用し、ウイルス感染時の炎症性サイトカインの産生機構解明のモデル実験系として研究を行い、ポリオウイルス感染では、マクロファージやCD8陽性の樹状細胞に於いて、TLR3-TICAM-1分子の経路を介して炎症性サイトカインの一つのI型インターフェロンが産生されることを初めて解明した。

研究成果

• [雑誌論文] Ubiquitin-mediated modulation of the cytoplasmic viral RNA sensor RIG-I (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Oshiumi
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: VOL 151 ページ: 5-11
  • DOI: 10.1093/jb/mvr111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 signaling converts tumor-supporting myeloid cells to tumoricidal effectors (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Shime
  • 雑誌名: Proc.Nat.Acad.Sci.USA 巻: VOL.109 ページ: 2066-2071
  • DOI: 10.1073/pnas.1113099109
  • 査読あり
• [雑誌論文] The toll like receptor 3-mediated antiviral response is important for protection against poliovirus infection in poliovirus receptor transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuko Abe
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: VOL.86 ページ: 185-194
  • DOI: 10.1128/JVI.05245-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] DDX60, a DEXD/H box helicase, is a novel antiviral factor promoting RIC-I-like receptor-mediated signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Moeko Miyashita
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: VOL.151 ページ: 3802-3819
  • DOI: 10.1128/MCB.01368-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] The TLR3/TICAM-1 pathway is mandatory for innate immune responses to poliovirus infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Oshiumi
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: VOL.187 ページ: 5320-5327
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1101503
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of mouse hepatocyte lines permissive for hepatitis C virus (HCV) (2011)
  • 著者名/発表者名: Aly Hussein
  • 雑誌名: PLos One 巻: VOL.6
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0021284
  • 査読あり
• [学会発表] ウイルスによる自然免疫活性化とその抑制機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 押海裕之
  • 学会等名: 日本薬学会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-31
• [学会発表] The ubiquitin ligase Riplet is essential for RIG-I dependent type I interferon production in responses to RNA virus infection (2011)
  • 著者名/発表者名: 押海裕之
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: バシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] Regulatory mechanism of RIG-I by Riplet ubiquitin ligase (2011)
  • 著者名/発表者名: 押海裕之
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-27