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好中球は、細菌などの感染源を、食食や活性酸素産生を介して除去する、生体防御の最前線で機能する免疫細胞である。最近、好中球が感染源を除去するメカニズムとして、貧食や活性酸素産生のほかに、独特の細胞死を介して自身の核酸と抗菌性ダンパクなどを成分とする好中球細胞外トラップ(NETs)を形成し、これに細菌等を補足して感染を防御することが知られるようになってきた。このシステムは、効率よく感染源を除去できる反面、細胞内成分を細胞外に曝すことにより、自身の組織を攻撃する、あるいは、自己抗体の産生を促すなど、慢性的な炎症を引き起こす原因となりうることが指摘されている。前年度までに、マウス好中球を用いて効率よくNETsを形成させる実験系を構築し、この系を用いて、NETs形成に免疫系得的なRac活性化因子であるDOCK2が必要なことを見出した。今年度は、DOCK2の活性を人為的に制御できるよう、低分子化合物のライブラリーの中からDOCK2によるRac活性化を阻害するものをスクリーニングした。その結果得られたCPYPPは、細胞レベルでも、リンパ球や好中球の走化性因子に応答したRac活性化を阻害するなどDOCK2の活性を効率よく抑制し、好中球の遊走や活性酸素産生を阻害することを明らかにした。また、CPYPP存在下でNETs形成が抑制でき、この化合物が、NETsに起因する炎症の治療や予防する薬剤のリード化合物として利用できることを示した。
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