タンパク質凝集体分解促進のための新規アグリファジー誘導経路

2023 年度 実績報告書

• 研究領域: マルチモードオートファジー：多彩な経路と選択性が織り成す自己分解系の理解
• 研究課題/領域番号: 22H04651
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 松本 弦 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (50415303)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: アグリファジー / 選択的オートファジー / タウタンパク質分解 / 認知症治療薬

研究実績の概要

NUT化合物がタウオパチーモデルマウスにおいてもアグリファジーを誘導することを確認したことから、アグリファジー促進の薬理作用をもつ分子骨格を特定し、その分子骨格をもつ化合物群をあらたにADI (aggregate degradation inducer)化合物と呼ぶことにした。ADIのin vivoでの薬理効果と生体毒性をタウオパチーモデルマウスを用いて検証した。ADI-29を150ug/mouse/week（1.67mg/kg)をオリーブオイルに溶解し7ヶ月間蛍経口投与した結果、ADI-29投与群では有意にリン酸化タウの沈着と海馬の萎縮が抑制された。重要なことは7ヶ月間経口投与したマウスは体重減少がみられず、特段の副作用が現れなかったことであり、アグリファジー促進による分解過剰の生体に対する影響は少ないものと考えられる。今後、過剰分解が生体にどのような影響を与えるのかについて、主に細胞老化との関係において検証して行く必要があると考えている。ADI-29は脂溶性であるので、水溶性の誘導体ADI-89を作成して、タウオパチーモデルマウスに対する薬効を検証した。ADI-89をメチルセルロース溶液に溶解してモデルマウスに4週間投与したところ、ADI-29と比べて高い吸収性を示し、4週間の短期投与においても海馬の萎縮の抑制が有意に観察された。これらのことは、タウタンパク質の凝集体形成は、細胞内分解系の機能不全による変性タンパク質蓄積が原因ではなく、適切なタイミングでシードの分解ができていないために起こる現象であり、人為的に分解を促進することにより疾患の発症を抑制できることを示唆している。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The transcription factor NRF1 (NFE2L1) activates aggrephagy by inducing p62 and GABARAPL1 after proteasome inhibition to maintain proteostasis (2023)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka Atsushi、Nakada Sota、Matsumoto Gen、Satoh Katsuya、Aketa Iori、Watanabe Akira、Hirakawa Tomoaki、Tsujita Tadayuki、Waku Tsuyoshi、Kobayashi Akira
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-023-41492-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Propagative α-synuclein seeds as serum biomarkers for synucleinopathies (2023)
  • 著者名/発表者名: Okuzumi, A., Hatano, T., Matsumoto, G., Nojiri, S., Ueno, S., Imamichi Y., Kimura, H., Kakuta, S., Kondo, A., Fukuhara, T., Li, Y., Funayama, M., Saiki, S., Taniguchi, D., Tsunemi, T., McIntyre, D., Gerardy, J., Mittelbronn, M., Kruger, R., Uchiyama, Y., Nukina, N., Hattori, N.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 29 ページ: 1448～1455
  • DOI: 10.1038/s41591-023-02358-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 認知症治療薬開発と線維化タウモデル (2023)
  • 著者名/発表者名: 松本 弦
  • 雑誌名: コスモ・バイオニュース 巻: 198 ページ: 1-4
  • オープンアクセス
• [学会発表] Research and Development of Oral Therapeutics for Neurodegenerative Diseases by Aggrepohagy Inducing Compounds (2023)
  • 著者名/発表者名: 松本 弦
  • 学会等名: BioJapan 2023
• [学会発表] アグリファジー促進化合物 (ADI) による in vivo タウ凝集抑制 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松本 弦
  • 学会等名: タウ研究ミーティング2023
• [産業財産権] タンパク質凝集体の分解促進用組成物、およびタンパク質凝集体形成 (2023)
  • 発明者名: 松本 弦、水田賢志
  • 権利者名: 長崎大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2023-030021