公募研究
細胞内のタンパク質恒常性（プロテオスタシス）を維持するユビキチン-プロテアソーム系が破綻すると、特異的なタンパク質分解系である選択的オートファジーが活性化し、変性タンパク質を除去する。この選択的オートファジーの活性化メカニズムでは、p62アダプターがリン酸化を受けユビキチン化タンパク質と結合することで相分離を起こすことが知られているが、不明な点は多く残されている。本研究の目的は、ユビキチン-プロテアソームから選択的オートファジー活性化へのスイッチングという新たなマルチモードオートファジーの分子メカニズムとその生理的意義にについて解明する点にある。まず我々は、プロテアソーム活性が低下時にプロテアソーム遺伝子群を発現誘導する転写因子NRF1 (NFE2L1)が、同時にオートファジーを活性化している可能性を見出した。その分子メカニズムを解明する目的で、NRF1が発現制御する遺伝子を網羅的に解析した結果、選択的オートファジー関連因子であるp62とAtg8ファミリー因子GABARAPL1を同定した。さらにNRF1がp62やGABARAPL1の誘導を介して、ユビキチン化タンパク質を分解除去していることを証明した。またNRF1はp62のリン酸化を亢進することでp62 puncta形成を促進する可能性も見出した。一方、NRF1による選択的オートファジー活性化の意義をマウス個体レベルでの検証を試みたが、残念ながらマウス肝臓においてNRF1が活性化するレベルにプロテアソーム活性を低下させることができなかった。以上の結果から、これまで不明であったユビキチン-プロテアソーム系から選択的オートファジー系へのスイッチング機構は、転写因子NRF1が制御していることを明らかにした。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 4件、 招待講演 1件) 備考 (1件)
Scientific Reports
巻: 13 ページ: 14405
10.1038/s41598-023-41492-9
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