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DNMT3A変異は急性骨髄性白血病において最も高頻度に見られる遺伝子変異であるが、DNMT3A変異は単独では白血病原性が十分でなく、急性骨髄性白血病発症には付加的なドライバー遺伝子異常を必要とする。しかし、DNMT3A変異が生み出す多様なエピジェネティック異常の中で、発症後の急性骨髄性白血病の維持や進展に関わる機構は明らかになっていない。本研究では、DNMT3A変異により生じたエピジェネティックな変化が、DNMT3A変異の発現を無くした状況下でどのように維持され急性骨髄性白血病の病態に寄与するかを明らかにし、DNMT3A変異陽性急性骨髄性白血病に対する特異的な治療標的を新規に同定することを目的とした。昨年度より引き続き、ドキシサイクリン誘導性DNMT3A変異過剰発現マウスの造血幹細胞に、急性骨髄性白血病においてDNMT3A変異と共存する付加的なドライバー変異であるNRAS G12D遺伝子変異を、レトロウィルスを用いて上記マウスの造血幹細胞に導入し、がん遺伝子のdouble-hitによる急性骨髄性白血病モデルの作製を試みたが、ウィルス感染後の造血幹細胞はレシピエントマウスにおいて長期間生着せず、急性骨髄性白血病を発症しなかった。そこで、上記変異型DNMT3Aマウスと、Nras G12Dを持つノックインマウスの交配によるdouble-hit急性骨髄性白血病モデル作製に切り替え、現在、両変異を有するマウスが得られており解析を進行中である。今後、同マウスでの急性骨髄性白血病発症後、DNMT3A変異を消失させても維持される不可逆的なエピジェネティック異常を同定し、急性骨髄性白血病の維持機構を明らかにすることを目指す。
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