高速分子動画を補完する構造変化の自由エネルギー地形と経路・流量の解析

2023 年度 実績報告書

• 研究領域: 高速分子動画法によるタンパク質非平衡状態構造解析と分子制御への応用
• 研究課題/領域番号: 22H04745
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 北尾 彰朗 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (30252422)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: アンサンブル / エネルギー地形 / 経路 / 流量 / PaCS-MD/MSM

研究実績の概要

画研究の清中グループとの共同研究としてアデノシンA2a受容体とリガンドの結合に関する研究に新たに取り組み、分子シミュレーションを用いた結合親和性を解析した。具体的には、パーキンソン病の治療薬として開発されたIstradefyllineと野生型および変異体アデノシンA2a受容体との結合自由エネルギーの違いや解離する際の経路の違いを分子動力学シミュレーションとdPaCS-MD/MSMを用いて解析した。変異型ではπ―π相互作用などによってIstradefyllineとの相互作用が強化されることや、解離経路が狭くなることで結合が強くなり解離しにくくなっていることが明らかになった。これが変異体における結合の強さにも反映されていると考えられる。
更に10マイクロメーターにも及ぶ巨大なタンパク質複合体である細菌べん毛の回転軸であるロッドとそれを支えるLP-リングについての研究も行った。回転に関わる自由エネルギー変化とロッドとLP-リング間の相互作用の解析からは、自由エネルギー変化がロッドとLP-リング間の水素結合・塩橋数と相関していることが明らかになった。回転する際には、ロッドとLP-リングのそれぞれにベアリングのように回転方向に並んでいる極性残基が水素結合・塩橋を付け替えながら回転していることで、エネルギー障壁の低いスムーズな回転を可能にしていることを示すことができた。これに対して、軸方向へのロッドの大きな動きを行うためには多数の水素結合・塩橋を破壊する必要がある。これはエネルギー的に非常に難しいので、ロッドが軸方向に抜けることを防止していると言える。
このように本研究では、タンパク質機能ダイナミクス解明：得られた結果を統合して、タンパク質立体構造が変化する時系列を多面的に解析し、機能を発揮するメカニズムを解明することができた。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Toronto(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University of Toronto
• [国際共同研究] University of East Anglia(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of East Anglia
• [国際共同研究] University of KwaZulu-Natal(南アフリカ)
  • 国名: 南アフリカ
  • 外国機関名: University of KwaZulu-Natal
• [雑誌論文] PaCS-Toolkit: Optimized Software Utilities for Parallel Cascade Selection Molecular Dynamics (PaCS-MD) Simulations and Subsequent Analyses (2024)
  • 著者名/発表者名: Shinji Ikizawa, Tatsuki Hori, Tegar Nurwahyu Wijaya, Hiroshi Kono, Zhen Bai, Tatsuhiro Kimizono, Wenbo Lu, Duy Phuoc Tran, Akio Kitao
  • 雑誌名: The Journal of Physical Chemistry B 巻: 128 ページ: 3631-3642
  • DOI: 10.1021/acs.jpcb.4c01271
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Energetic and Kinetic Origin of CALB Interfacial Activation Revealed by PaCS-MD/MSM (2023)
  • 著者名/発表者名: Tegar Wijaya and Akio Kitao
  • 雑誌名: The Journal of Physical Chemistry B 巻: 127 ページ: 7431-7441
  • DOI: 10.1021/acs.jpcb.3c02041
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 特集―タンパク質分子に対する圧力効果の原子レベルでの理解― 「高圧力による細菌べん毛モーターの回転制御」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 畑 宏明、北尾彰朗
  • 雑誌名: 高圧力の科学と技術 巻: 33 ページ: 69-75
  • DOI: 10.4131/jshpreview.33.69
  • 査読あり
• [学会発表] べん毛LPリング・ロッド系の回転シミュレーション (2024)
  • 著者名/発表者名: 北尾彰朗、山口智子、牧野文信、宮田知子、南野徹、加藤貴之、難波啓一
  • 学会等名: 生体運動研究合同班会議2024
• [学会発表] べん毛モーター固定子MotA/Bタンパク質複合体のイオン透過シミュレーション(Simulating ion permeation through the flagellar motor stator MotA/B protein complexes) (2024)
  • 著者名/発表者名: Duy Phuoc Tran
  • 学会等名: 2023年度べん毛研究交流会
• [学会発表] LPリング内のロッドの回転シミュレーション (2024)
  • 著者名/発表者名: 北尾彰朗
  • 学会等名: 2023年度べん毛研究交流会
• [学会発表] Gタンパク質アデノシンA2a受容体複合体活性化ダイナミクスの解明 (2024)
  • 著者名/発表者名: 萩本紗理、北尾彰朗
  • 学会等名: 第13回日本生物物理学会関東支部会
• [学会発表] Rotational mechanisms of bacterial flagellumand roles of water (2023)
  • 著者名/発表者名: Akio Kitao
  • 学会等名: TSRC Workshop [Protein Dynamics]
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanisms of Bacterial flagellar rotation and roles of water as lubricant (2023)
  • 著者名/発表者名: 北尾彰朗
  • 学会等名: 理研研究会「Multi-scale Molecular Dynamics Simulation and Machine Learning of Biomolecular Systems」
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Sampling the conformational transition of the monomer of Nsp15 of the SARS-nCoV2 gives a hint to inhibit its hexamer (2023)
  • 著者名/発表者名: Duy Phuoc Tran and Akio Kitao
  • 学会等名: NanoBioCoM2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Conformational Dynamics and Association/Dissociation Processes of Biological Macromolecules Investigated by Advanced Molecular Simulation (2023)
  • 著者名/発表者名: Akio Kitao
  • 学会等名: ICMS2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] An efficient screening, an accurate evaluation, and a simple prediction of protein complex structures (2023)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Takemura and Akio Kitao
  • 学会等名: ICMS2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Conformational Change and Association/Dissociation of Proteins investigated by Parallel Cascade Selection Molecular Dynamics (2023)
  • 著者名/発表者名: Akio Kitao
  • 学会等名: Core-to-core international symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] タンパク質で構築された軸と軸受け：ロッドとLPリングが働く仕組み (2023)
  • 著者名/発表者名: 北尾彰朗
  • 学会等名: 山田科学振興財団2023年度研究交歓会
  • 招待講演
• [学会発表] How the bacterial Flagellar Motor stator works: an insight from molecular dynamics simulation (2023)
  • 著者名/発表者名: Duy Phuoc Tran、Akio Kitao
  • 学会等名: CCP2023
  • 国際学会
• [学会発表] The Effect of Tricaprylin Surface on The Lid Region Dynamics of Candida antarctica Lipase B (2023)
  • 著者名/発表者名: Tegar Nurwahyu Wijaya and Akio Kitao
  • 学会等名: 第61回日本生物物理学会年会
• [学会発表] Unveiling the mGLU1 dimer dynamics during partially-active to inactive state transition (2023)
  • 著者名/発表者名: Duy Phuoc Tran、Kitao Akio
  • 学会等名: 令和５年度 新学術領域研究「高速分子動画」シンポジウム
• [学会発表] Unveiling the dynamics of Adenosine A2a receptor coupling to the G proteins: a molecular dynamics simulation study（アデノシンA2a受容体とGタンパク質との結合のダイナミクスの解明： 分子動力学シミュレーション研究による） (2023)
  • 著者名/発表者名: Duy Phuoc Tran, Sari Hagimoto and Akio Kitao
  • 学会等名: 第61回日本生物物理学会年会
• [学会発表] Molecular mechanisms of structure support and smooth rotation in the bushing/rod complex of bacterial flagella (2023)
  • 著者名/発表者名: 北尾彰朗
  • 学会等名: 高速分子動画 国際シンポジウム2023
• [学会発表] How the mGLU1 receptor dimer be activated: a molecular dynamics study (2023)
  • 著者名/発表者名: Duy Phuoc Tran
  • 学会等名: 高速分子動画 国際シンポジウム2023
• [備考] 北尾研ホームページ
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• [備考] PaCS-Toolkit
  • URL: https://github.com/Kitaolab/PaCS-Toolkit